表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌有多种靶向药可用，这类患者出现脑转移时，往往有不同的治疗策略，近年来这些新的治疗策略成为学术研究的热点。虽然每年的研究进展很多，但同行中的争议也很大。学者、临床医生、放射医生以及患者们对脑转移的靶向治疗褒贬不一，意见也不太一致。

从肿瘤内科的角度看，当肿瘤驱动基因的NSCLC脑转移时，如果还没有出现脑转症状，首选靶向药治疗。随着头痛、癫痫等脑转症状的出现，或者影像学报告脑转移灶增大，此时再使用局部脑放射的治疗方法。

可是在放射医生的眼中，在靶向药耐药之前，就应该早期进行局部放射治疗，这样可以带来更好的生存获益。

面对脑转移，我们究竟该何去何从？是听从临床医生的治疗安排，还是考虑放射科的建议呢？

北京大学第三医院放射肿瘤科的庄洪卿博士就为大家总结一下目前脑转移的一些治疗模式。根据这些成熟的治疗模式，我们也许可以找到最适合自己的治疗方案。

1. 肿瘤内科治疗模式：放疗不再是肺癌脑转移常用的治疗方案

自从吉非替尼、奥希替尼等TKI靶向药面世以来，肺癌脑转移治疗迎来了一场革命，和传统化疗药比起来，TKI靶向药有三个明显的优势：

1. 分子量小，药物的穿透性好，

2. 脂溶性好，易穿透血脑屏障

3. 抗原表位少，副作用小

CTONG0803临床试验最终证实，TKI靶向药是脑转移治疗的可靠保障。研究显示，有EGFR突变的NSCLC脑转移患者，使用TKI后无进展生存期(PFS)明显长于无EGFR突变的患者。真可谓是：

肺癌脑转不用怕，肿瘤突变成转机，TKI靶药来帮忙。

随着脑转移进入靶向治疗时代，脑放射治疗的地位和时机也从此发生了变化。虽然CTONG0803的主要研究者吴一龙教授建议，肺癌脑转移后病灶进展缓慢的患者应考虑局部治疗，也就是手术和放疗。但是，争议还是很快产生了：

• 2016年，一篇关于TKI联合全脑放疗(WBRT)的文章发表在《胸部肿瘤学杂志》上，论文结果提示放疗不能增加脑转移灶的局部控制力度，对患者生存改善不明显。这无疑给靶向治疗期间放射治疗泼了凉水。

• 2017年，BRAIN研究也提示，和化疗联合全脑放疗的联合方案相比，TKI的疗效更好。对肺癌脑转移，放疗的疗效再次受到质疑。

• 2016年，QUTARZ研究发表在《柳叶刀·肿瘤学》上，结果表明，全脑放疗对局部控制和生存没有益处。

可以说，TKI靶向治疗时代，放疗的地位一直在被削弱。越来越多的肿瘤内科医生并不认同吴教授的建议，临床经验告诉他们，无症状无进展的脑转移患者，放疗没能逆转或消除脑转移，对患者生存裨益并不明显；相反，局部放射治疗严重影响患者运动、语言方面的功能，使生活质量直线下降。

↑ 脑转移的肿瘤内科治疗模式

TKI（酪氨酸激酶抑制剂）完胜WBRT（全脑放射治疗）

2. 放射肿瘤科治疗模式：越早进行局部治疗，越能帮助患者扭转病情

虽然肿瘤内科坚持认为WBRT是个“鸡肋”的选择，但是放射医学研究却并不认可，研究认为，不能放弃局部放射的治疗方式，尤其是患者还没有对靶向药产生耐药之前，适当的放疗是必要的。

这一观点，得到了随机化临床试验（RCTs）和真实世界研究（RWE）的支持。

• 2016年，《国际放射肿瘤学生物学与物理学杂志》发表了一篇文章，比较了TKI单用与TKI联合放疗的效果。结果返现，对脑转移患者来说，联合治疗能够显著延长患者生存。

• 2017年的一个多中心研究也得出了类似的结果，认为TKI联合全脑放射或立体定向放射（SRS）可明显延长患者生存。

• 吴一龙教授2018年发表的AURA3研究成果也表明，奥西替尼使用前6个月内进行脑放疗，生存期要长于不进行脑放疗的患者。

• 2018年，美国放射肿瘤学学会ASTRO同样认为，晚期癌症患者的局部脑放疗，表现良好，效果明显。

从放射医学角度来说，局部治疗意味着局部病灶得到控制，能够减轻头痛、癫痫等局部症状，同时有可能辅助全身治疗，最终达到延长生命、提高生存质量的目的。这种用局部配合整体的治疗思路得到了多年的临床实践认可。

↑ 肺癌脑转移的放射医学治疗模式

TKI（酪氨酸激酶抑制剂）联合全脑或局部精准放疗效果更好

3. 为什么会出现多种治疗模式

不同学科对疾病发生、发展的理解不同，导致了对临床试验的最初设计也不太一样，最终也使他们的研究结论截然相反。由于学科之间存在壁垒，我们很难要求研究人员能够绝对客观的做临床决策。这就造成了大家都有自己的道理。可是让患者选哪个呢？

要知道，临床治疗的发展其实只有一个目的，那就是为患者找到最好的临床获益。以小细胞肺癌(SCLC)为例，就曾经出现过类似的情况。当时由于铂类药物对小细胞肺癌产生了治疗突破，使放疗的地位发生了动摇。可进一步的研究却发现，在铂化疗的基础上，放疗仍能提高患者的生存。你看，铂化疗成为主流，并没有完全取代放疗，联合治疗再次提高了生存期与生存质量。

可见，EGFR突变的NSCLC脑转移到底要不要放疗？什么时候放疗？这个问题不会越来越简单，可能会越来越复杂。因为随着治疗方法的突破，治疗方式的争论就是会变得越来越多。事实上，争论不仅有利于学科的发展，也有利于患者的康复。

4. 放疗的地位越来越趋向从属，但这不一定是好事

近年来，关于放疗的临床试验越来越少，主要是因为放疗作为一种后线治疗方式，主要面对的是久治不愈的患者，很少涉及初诊患者。由于初诊治疗效果相对比较好，因此医药公司也比较关注肺癌初诊后的内外科治疗研究，这样像放疗这样的后线治疗的研究就特别容易“搁浅”。

另外，非小细胞肺癌的药物治疗虽然有了巨大进步，但是，多方案联合治疗（MDT）方面的研究却发展缓慢，放疗因此没能融入肺癌治疗前沿中来。换句话讲，临床研究的各个学科其实都只是在“闷声发大财”，彼此互不关心。这也间接助长了肿瘤内科不愿积极接受放疗的境况。

在对靶向药进行临床试验时，为了避免患者的数据变得过于复杂，临床试验的主导者们也不太愿意将放疗纳入研究设计当中。这就造成一个局面，靶向药发展的越好，放疗就越趋于边缘化，放射技术的更新换代就会变得越来越慢。

可是，真实世界并不是一场大型的临床试验，患者无法为自己的治疗做各种设计，他们唯一的目的就是——好起来！而靶向药临床试验的各种偏差、错误，最终会在真实世界的诊疗过程中放大。

比如说，临床试验中靶向药+放疗导致的严重副作用可能是由于患者特殊的体质造成的，但如果试验结论是副总用过大、不建议使用，那么就会造成真实世界里大规模的人群放弃联合放疗，而这部分人群中可能有一大部分会因为放疗好起来的，这其实是一件很遗憾的事情。或许，个体化治疗、尊重真实世界研究的数据，会让放疗重新回到抗癌的舞台上来。

目前，很多重要的脑转移放疗研究不是由放射科医生主导，很多医生在对放疗理解还不全面的情况下设计试验，最终影响了放疗效果。

举例来说，大多数脑转移临床试验只根据转移数量分组，其他因素的考虑则很少，而后者往往对疾病后续的进展起着关键作用。以下综合分组因素值得认真考虑：

• 基因突变、

• 患者一般情况、

• 脑转移评分预后评估（GPA）

要知道，临床研究设计得越细致，就越有可能摸清楚患者治疗体验的不同，得出的结果就更符合临床实践，对临床治疗的指导就会越好。然而现在的临床研究并没有做到。

一句话，新型抗癌药虽然带来了巨大进步，同时也让学科发展变得不平衡起来，一些行之有效的治疗方法正慢慢变得边缘化。很多情况下，这是与患者的利益背道而驰的。面对挑战，我们也不必太过悲观，因为任何学科发展的不平衡都是暂时的。当学科之间出现争议时，关注解决问题、造福患者是每个临床试验和临床医生的最终目标。

面对争议，患者该如何选择?

纵观肿瘤内科与放射科之间对放疗观点的争议，我们发现，以下三点在严重影响着患者的有效治疗，它们分别是：

• 学科偏见

• 制度障碍

• 多学科研究模式（MDT）的可执行性和持续性不足

EGFR突变的NSCLC脑转移患者究竟该如何抉择呢？或许，更多的临床研究，尤其是那些对不同患者进行特征化分类的多学科临床研究（MDT）才能避免学科间知识的局限性，最终帮我们找到更理想的治疗策略。

庄博士则在他的综述中给出了一个多学科临床研究模式图，并在其中强调了患者教育和沟通的地位。

其实，关键问题只有一个：哪些患者对联合放疗有效？哪些无效甚至有反效果？我属于哪一个？

我们期待，更多的临床试验和真实世界研究，最终会给我们一个相对完美的答案。要知道，抗癌这件小事，我们会一直在路上，是时候放下那种一剂“特效药”解决所有问题的迷信了。

参考资料

Hongqing Zhuang; Siyu Shi; Joe Y. Chang, Treatment Modes for EGFR Mutations in Patients With Brain Metastases From Non-small Cell Lung Cancer. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(4):524-531. https://www.medscape.com/viewarticle/919613