PD-1耐药的原因是PD-1抑制剂?这究竟是个什么原理？

近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法成为抗癌界的闪耀明星。然而，免疫治疗仍存在诸多挑战。

根据相关研究结果，免疫治疗在总体人群的有效率约为20%，并且在这部分受益的患者中，有15%-35%的患者在接受免疫治疗后出现疾病进展，也就是耐药了。

近期，《自然·免疫学》上的一项研究成果表明，PD-1抑制剂耐药的原因是PD-1抑制剂本身！这听起来有一种“皇后杀了皇后”困惑和迷乱。

今天我们就来抽丝剥茧，看看PD-1抑制剂是如何导致耐药的。

免疫治疗最基本的原理就是利用患者自身的免疫细胞去清除肿瘤细胞。

然而，研究表明，在很多肿瘤患者体内，存在大量没有被肿瘤相关抗原激活，或者激活不充分的杀伤性T细胞。这些细胞的存在，是免疫治疗无效/耐药的最大原因之一。

如果这些免疫细胞被相关抗原激活，是否就能解除免疫治疗的耐药呢？

从理论上讲，是行得通的。

抗癌疫苗可以增加杀伤性T细胞的抗原暴露和激活，而PD-1抗体可以解除肿瘤对免疫细胞的抑制。把这两个疗法联合使用，确实是优势互补。

Khleif教授是研究抗癌疫苗（肿瘤特异性抗原）的专家，他的团队尝试采用这种“强强联合”的方案。

然而，Khleif教授团队的Vivek Verma发现了一个十分奇怪的现象。

给耐药小鼠单独注射PD-1抑制剂，与不进行治疗的对照组相比，杀伤性T细胞和抗原特异性杀伤性T细胞都没有显著的差异，小鼠的肿瘤也没有变化。这个很好理解，毕竟小鼠已经耐药了，PD-1抑制剂不能发挥作用是正常的。

给耐药小鼠单独注射抗癌疫苗，疫苗发挥了作用，小鼠体内的抗原特异性杀伤性T细胞数量增多了，只不过抗癌效果不明显，小鼠的肿瘤并没有变化。

把疫苗和PD-1抑制剂同时注射给小鼠，抗原特异性杀伤性T细胞数量就更多了，小鼠的存活率明显提高了，说明二者的联合确实是增效的。

问题出现在了最后一组。

最后一组的小鼠先被注射PD-1抑制剂，三天后再注射抗癌疫苗。

然而，这种“强强联合”的方案完全无效，小鼠的肿瘤在急速增长。在其他PD-1抗体耐药的肿瘤小鼠模型上重做了一遍实验，得到了相同的结果。

这个结果让他意识到，PD-1抑制剂会影响那些没被抗原充分激活的T细胞，导致了肿瘤对PD-1抗体的耐药性。

这些没有被充分激活的T细胞就是幕后元凶吗？

Verma先比较了四组小鼠体内T细胞的差异。他发现，在抗癌疫苗之前使用PD-1抑制剂，会导致小鼠体内总T细胞和抗原特异性T细胞的凋亡性死亡增加。同时，在多种肿瘤模型中均可观察到这个现象。

经过仔细分析，Verma发现，抗癌疫苗之前接受免疫治疗会导致T细胞CD38表达的增加，而且这些T细胞即使在被抗原刺激后，也不能产生INF-γ（γ-干扰素具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性）。

而同时使用抗癌疫苗和PD-1抑制剂，T细胞CD38表达水平则会下降，抗原刺激之后，会产生大量INF-γ。

CD38高表达的T细胞就是导致耐药的“叛徒”吗？随后Verma又做了一个实验。

他培养了一些免疫细胞，这些免疫细胞里存在大量CD38高表达杀伤性T细胞（大约占30%左右）。然后将这些免疫细胞均分两份，其中一份直接注射到A组肿瘤小鼠体内；另一份先清除里面的CD38高表达杀伤性T细胞，然后在注射到B组肿瘤小鼠体内。

结果发现，在B组小鼠中展现了强烈的抗癌效果。

由此证明，CD38高表达的T细胞是“内鬼”，是免疫治疗无效的“罪魁祸首”。

这个观点，在临床试验中，也有相似的发现。

相比于PD-1抑制剂治疗效果好的患者，那些PD-1抗体治疗无效的患者体内CD38高表达杀伤性T细胞明显高很多。

这表明CD38高表达杀伤性T细胞，有成为PD-1抗体疗效预后的生物标志物，而且可以直接通过血液中单个核细胞（PBMCs）的CD38水平，就能预测PD-1抗体的治疗效果。

Khleif教授团队的这个研究结果表明，杀伤性T细胞的初始状态，是影响PD-1抗体治疗效果主要原因。PD-1抑制剂在接触没有被抗原激活，或者激活不充分的CD8阳性T细胞后，这些细胞会变成CD38高表达的无功能T细胞，使得肿瘤对PD-1抑制剂产生耐药性。

现在，你的困惑解开了吗？