沈琳教授：胃癌免疫治疗，在逆境中不断前行

2019年6月28日，北京消化肿瘤国际高峰论坛在京顺利举行，与会专家们对消化系统肿瘤临床和转化研究，特别是免疫及靶向治疗的临床研究现状及进展进行了深入探讨。会议期间，特别采访了大会主席北京大学肿瘤医院沈琳教授，邀请其就胃癌免疫治疗的现状及未来发展方向分享了自己的观点及看法。

沈琳教授：胃癌的异质性高，治疗难度较大。近年来，免疫治疗在其他实体瘤中取得了较大进展，但胃癌能否从免疫治疗中获益，何种人群可以采用免疫治疗，仍在不断探索中。

在刚刚结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃腺癌/胃食管结合部癌的随机III期临床KEYNOTE-062研究引发了广泛关注。可以说，KEYNOTE-062研究的结果对胃癌一线能否采用免疫治疗、何种人群可以采用免疫治疗、治疗方案采用单药还是联合将带来直接影响，同时，该研究对于后续胃癌免疫治疗的临床研究设计及进行也具有一定启示意义。除KEYNOTE-062研究之外，本次会议还对胃癌免疫联合靶向、免疫联合免疫治疗等方面进行了探索。

沈琳教授：KEYNOTE-062研究中将研究对象分为帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组以及安慰剂联合化疗组。总体而言，研究结果出人意料。

在KEYNOTE-062研究中，在肿瘤PD-L1表达水平CPS评分（简称CPS）≥1的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的OS非劣于化疗。特别值得关注的是，对于CPS≥10的患者，帕博利珠单抗单药治疗OS达17.4个月。尽管该研究为非劣效设计，但在CPS≥10患者中，即使进行优效分析，帕博利珠单抗单药较化疗也可以显示出显著优势。胃癌一线治疗中取得17个月的生存获益，这是超乎想象的，仅亚洲人群HER2阳性患者接受抗HER2治疗时可能达到17个月的生存获益，所以此次帕博利珠单抗单药在CPS≥10的患者中取得的良好疗效是令人振奋的。这意味着，对于部分不适合接受化疗的患者，可以采用免疫治疗单药这种“chemo-free”的治疗方式。此外，从本研究结果也可以看出，在起始治疗阶段，部分患者并未从免疫治疗中获益，但对于所有人群而言，免疫治疗的“拖尾效应”显著，患者的获益明显。

但遗憾的是，在胃癌KEYNOTE-062研究中，结果显示帕博利珠单抗联合化疗并未取得“1 1＞2”的疗效，PD-1单抗联合化疗未取得协同作用的原因尚不清楚。但是可以看到，在CPS ≥10人群中，似乎联合治疗还是具有一些优势。胃癌KEYNOTE-062研究中免疫联合化疗的结果未达到预期，但这并非意味着对胃癌免疫联合治疗的探索至此终结，而应将其视作一个新的起点。下一步，值得我们继续思考的是，鉴于免疫治疗存在的“拖尾效应”，免疫治疗与化疗是否应采用长周期联合，以及如何联合等种种问题都需要我们今后进行进一步的探索。

总而言之，站在KEYNOTE-062研究的基础上，未来研究中，我们应充分考虑胃癌免疫微环境的特殊性，设计并探索新的免疫治疗联合方案、新的生物标志物，从而真正发挥免疫治疗疗效。

沈琳教授：目前，从部分探索性I期或II期临床研究结果来看，抗HER2靶向治疗 化疗 免疫治疗或抗HER2靶向治疗 免疫治疗均可取得良好的治疗效果。今年ASCO-GI公布的一项II期临床研究显示，帕博利珠单抗 曲妥珠单抗 XELOX治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）达到87%，疾病控制率（DCR）达到100%，这意味着几乎所有患者均可从中获益，值得临床继续探索。尽管HER2阳性患者仅占胃癌患者的15%，相对占比较低，但是在未发现更好生物标志物的情况下，个人认为未来HER2阳性胃癌可能获得较大突破。

沈琳教授：目前，美国及日本等国批准了免疫治疗在胃癌末线的应用，但从研究数据来看，无论PD-L1表达情况如何，免疫治疗在胃癌末线应用的ORR约为14%~16%，显然这无法满足临床治疗需求，所以，胃癌免疫治疗前移势在必行。目前，免疫治疗在胃癌二线、一线、辅助、新辅助治疗中均有探索，但其中最大的问题是TMB、PD-L1等生物标志物与胃癌治疗疗效的相关性尚不得而知，从现有数据来看，TMB及PD-L1并非较好的疗效预测指标，仍然需要探索新的标志人群。

其中，对于辅助治疗而言，因手术切除肿瘤后，患者体内的肿瘤负荷较低，在这种情况下，免疫治疗能否发挥独特作用尚有待探索。但是，开展辅助治疗相关研究需要的研究周期较长，至少需要5年时间才能观察到治疗疗效，研究步伐可能较为缓慢。

总而言之，并非所有患者均可从免疫治疗中获益，所以，对于免疫治疗获益最佳人群的探索是未来研究的重中之重。如果我们能在治疗之前，剔除确定无法获益的患者，而在可能获益的人群中使用免疫治疗，如此一来或许将大大提高免疫治疗的有效率。