“癌症克星”CAR-T疗法，真的有那么神奇吗

CAR-TCAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说，就是对人体T细胞进行改造，给T细胞“安装”一个可特异性识别癌细胞的“GPS导航系统”及“指挥”T细胞发挥免疫效应、清除癌细胞的“激活按钮”，以增加T细胞对癌细胞的免疫清除作用，达到治疗癌症的目的。而且，其效果和应用往往不取决于肿瘤病理分型，被誉为癌症的“克星”。

这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

2017年8月获FDA批准首个CAR-T疗法CTL-019上市。目前，共有诺华和Kite的两款CAR-T产品(商品名分别为：Kymriah、Yescarta)获批上市，用于复发型/难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病(ALL)、复发型/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非霍奇金淋巴瘤等的治疗。

此外，国内也有10余家企业约20个CAR-T项目临床申请获国家食药监总局药品审评中心受理，适应症除了ALL、DLBCL、非霍奇金淋巴瘤等外，还包括肝细胞肝癌(HCC)、多形性脑胶质瘤(GBM)等。预计未来3-5年，国产CAR-T产品有望陆续上市。

但CAR-T还并没有发展完善，在治疗上还存在许多问题。例如，对于一些与肿瘤细胞有相似抗原的正差组织细胞，CAR-T也可以结合上去，导致正常组织的损伤；大量CAR-T还会引起某些细胞因子的释放，引发起高烧、低血压、器官衰竭等临床表现；另外，大量肿瘤的溶解释放的物质还会扰乱人体内环境的平衡。

CAR-T疗法目前还有一些较为严重的不良反应

1.细胞因子释放综合征

细胞因子释放综合征是CAR-T细胞治疗较为常见和引起致死性的严重不良反应之一，其发生机制为患者输注CAR-T细胞后，淋巴细胞、单核/巨噬细胞及自然杀伤细胞释放的大量炎症递质，引起的炎性反应导致组织损伤。

也就是CAR-T细胞在识别杀伤肿瘤细胞的同时，释放大量的炎症因子，往往导致高烧、低血压，甚至器官衰竭甚至死亡。  

2.脱靶效应

免疫反应介导的表达靶抗原的正常组织排斥反应被称为脱靶效应，脱靶效应为针对肿瘤抗原的细胞与正常组织表达的肿瘤抗原结合产生的对正常组织的毒性反应，CAR-T细胞正是此类细胞，它对肿瘤相关抗原具有高度亲和力，当其与正常组织表达的肿瘤相关抗原结合后就会对正常组织产生毒性。

3.肿瘤溶解综合征

输注的CAR-T细胞在患者体内快速增殖，发生肿瘤细胞大量死亡及大量细胞因子释放，导致肿瘤溶解综合征的发生。早期的临床研究中发现，输注CAR-T细胞前几周内给予及时准确的处理可控制肿瘤溶解综合征的出现。

4. 插入突变

CAR技术将外源性基因人为整合到T细胞内，这就可能发生基因突变引起继发肿瘤。尽管目前各实验研究及临床应用等病例没有相关报道，但长期风险还没有相关数据证实。

相信随着该技术的不断改进及更多学者的进一步研究，这些问题最终都能够得到解决，CAR-T细胞必将成为治疗各种肿瘤既安全又有效的方法之一。

治疗流程

一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤。

①分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。

②修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。

③扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。

④回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

⑤监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。