了解一下

作者 内容来源于互联网|2017-04-11 10:56:47

最近一期柳叶刀杂志发表评论文章 ，法国某些研究人员发现超过 65 岁的病患接受PD-1/PD-L1单抗治疗过程中出现 肿瘤的超快进展现象，而且总体生存率也较差。

神药，普大喜奔，翘首以盼的神药，居然会促进肿瘤进展？

所以药闻君不喜欢神化新药，神化已经开始，妖魔化还会远吗？

如柳叶刀评论，这可能是老年患者与年轻患者有着不同的免疫学背景的原因，比如 T 淋巴细胞共刺激 / 共抑制蛋白表达，以及更高的炎症因子浓度。同时，这与之前三个独立报道的三期临床研究中老年人从治疗中受益较少的结果是一致的，这其中的机制非常值得研究。

肿瘤毕竟是高度异质性的，对适应性免疫的抗性（耐受性）可能是肿瘤异质性的根源，甚至是促进某些癌症的机制。阻断 PD-1/ PD-L1 信号通路后，免疫补偿机制可能上调其它备选的免疫检查点，或调节其它促肿瘤的免疫单元，也不是没有可能。然而，药闻君今天想强调的，是炎症、炎症、炎症，重要的话说三遍。

激活 T 淋巴细胞介导的免疫应答的新药， CTLA-4 单抗、 PD-1 单抗、 PD-L1 单抗等，都是好药，与常规化疗和靶向药物治疗等直接作用于肿瘤细胞本身不同，免疫治疗一方面可以充分利用和调动肿瘤患者体内的肿瘤特异性的杀伤性 T 淋巴细胞，对肿瘤进行杀伤作用，另一方面更重要的是通过逆转免疫耐受，增强肿瘤患者机体的长期免疫应答，并最终延长生存期。对于标准治疗失败，无其他有效治疗方法的晚期或转移性实体瘤和血液肿瘤患者来说，是最大的希望。

但是，它们只能激活 T 淋巴细胞介导的免疫应答，不是万能的，不会上天，还经常脱靶。

T 淋巴细胞介导的免疫应答，是一个分为初次应答和再次应答两个阶段，经历一个识别抗原 - 活化初始 T 细胞 - 大量增殖 - 分化效应 T 细胞 - 应答的漫长过程，活化还要两步信号通路，亿万年生物进化的结果亦或是上帝的安排，总是有原因的，不能轻易激活，激活后果很严重。

第一步信号通路，新陈代谢中的衰老细胞、摸爬滚打后的损伤细胞、移植来的异基因细胞、变异后的肿瘤细胞等等靶细胞 …… 都会给出不同寻常的信号，特异性抗原，初始 T 细胞在抗原递呈细胞的帮助下，成功识别并结合特异性抗原，这一步就走完了。

第二步信号通路，包括正负两种信号。我们只说负信号，就是 T 细胞表面 CTLA-4 、 PD-1 受体们找靶细胞表面 B7 ， PD-L1 、 PD-L2 配体们，找不到就大开杀戒，靶细胞们很难逃出升天，后果真的很严重；找得到就收到了橄榄枝，验明良民身份，和平共处。

CTLA-4-B7 通路主要调节初始 T 细胞的活化，作用更强烈， PD-1-PD-L1/2 通路主要调节效应 T 细胞的活化，作用更温和。 

那么现在问题来了，什么细胞能在不得不表达特异性抗原成为靶细胞，陷入T淋巴细胞监控范围之后，英明神武地表达了配体（B7、PD-L1、PD-L2），抛出橄榄枝，验证良民身份，活得潇洒？那些重要的必须自保的组织器官，还有狡猾的肿瘤。

所以，当 CTLA-4 单抗、 PD-1 单抗、 PD-L1 单抗阻断了负信号，找出伪装成良民的杀手，肿瘤的好日子也就到头了，鼓掌，撒花。

然而事情总是没这么容易，那些重要的必须自保的组织器官，真正的良民，好像也没逃过大开杀戒的 T 淋巴细胞的魔掌 …… 与 CTLA-4 的局限性表达（主要在 T 细胞）不同， PD-1 通常只在活化的 T 细胞上表达，也可表达于人类的 T 细胞、 B 细胞、树突状细胞、活化的单核细胞和自然杀伤 T 细胞上。 PD-L1 分布较广泛， 组成性的低表达于抗原递呈细胞 、以及非造血细胞如血管内皮细胞、肺、心脏、骨骼肌、肾小管上皮细胞、胎盘、神经胶质细胞、胰腺 B 细胞等以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。 PD-L2 分布较局限， 只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。

当然，在许多肿瘤细胞的表面也发现 PD-L1 和 PD-L2 的表达。

总之， T 淋巴细胞已经激活，都躲不过去了，根据表达量高低，持续杀伤，麻烦大了 ……

所以事到如今，激活 T 淋巴细胞介导的免疫应答的新药， CTLA-4 单抗、 PD-1 单抗、 PD-L1 单抗等，取得突破性疗效的同时，免疫相关不良反应还是有的，有些甚至是致命的。

参考文献和示意图在这里：

Safetyprofiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination.

http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v13/n8/pdf/nrclinonc.2016.58.pdf

并且，这些不良反应的发生时间和恢复时间也是非常宽泛的，涉及的机制比较复杂。 

机体有炎症时，免疫系统也要开工的，免疫器官和免疫细胞们会分泌大量的炎性细胞因子，如各种白介素、I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等，它们的抗炎作用，有相当一部分是通过诱导靶细胞表达PD-L1，然后就是T淋巴细胞对靶细胞大开杀戒，你懂的，不然之前全白讲了。

慢性炎症远比急性炎症还麻烦。慢性感染性疾病中的机体免疫系统和病变细胞的斗争是长期的，艰巨的，此消彼长的，动态平衡的，有些甚至反复调整变异达到了稳定耐受状态。更窘迫的是，在长期的斗争过程中， PD-1 在慢性感染性疾病中的功能缺陷型的效应 T 细胞上高表达，导致效应 T 细胞的功能受损，包括细胞增殖、细胞因子分泌和杀伤的能力均受损。 2006 年， Barber 小组的研究工作发现，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 感染小鼠体内，功能衰竭的 T 细胞表达 PD-1 上调，阻断 PD-1 与其配体之间的相互作用能使衰竭的 T 细胞恢复活力并显著降低病毒载量。此后，在 HIV ， HCV 等慢性病毒感染性疾病中也相继发现 PD-1/PD-L1 通路与病毒特异性效应 T 细胞功能障碍有关。

该通路在慢性 乙肝 感染中的研究也已初见报道。慢性乙肝患者 HBV 特异性效应 T 细胞表达 PD-1 百分率显著增高，而分析 PD-1 的表达水平与患者血浆病毒载量及性别、年龄和转氨酶水平之间关系显示， PD-1 的表达水平与血浆中 HBV 病毒的载量正相关，与其他指标无显著相关性。通过表面活化标志检测，发现患者 PD-1+ 特异性效应 T 细胞虽然高度活化，但实际处于功能受损状态。

PD-1/PD-L通路的抑制效应不仅取决于PD-1的表达量，还取决于PD-1与其配体配接的程度。通过检测患者外周血淋巴细胞和单核细胞中PD-1配体PD- L1和PD-L2的表达。

结果显示，患者外周血单核细胞表面PD-L1表达显著上调，而T和B淋巴细胞群体表面PD-L1的表达无显著变化，同时PD-L2在单核和淋巴细胞中的表达也没有显著变化。结合患者临床信息分析发现，外周血单核细胞PD-L1的表达量与血浆转氨酶水平显著正相关。这可能提示，在肝脏炎症增加的同时机体也开始上调免疫抑制因子以控制炎症损伤程度。

PD-L1的表达与肝组织炎症损伤和炎症细胞浸润程度均密切相关，这可能起到控制免疫反应强度，保护肝组织的作用。因此，PD-1/PD-L1抑制性通路在慢性乙肝感染肝脏中上调可能起着双重作用：一方面保护肝组织免受免疫病理损伤，另一方面也导致特异性免疫应答下调、病毒持续不能清除。