从现有数据看不同PARP抑制剂的差异

PARP抑制剂改变卵巢癌治疗难题

以往卵巢癌的治疗通常是以手术和化疗为主，大部分患者都能取得一个比较满意的结果，达到肿瘤缓解。但卵巢癌的复发率很高，初始治疗以后，70%以上的患者会在2年内复发。卵巢癌难治的主要原因之一，就在于容易复发，复发的患者通常会经历不断的复发和多线的化疗。随着复发和化疗次数的增加，患者每次化疗后的缓解期越来越短，对铂类药物的敏感性也越来越差，最后逐渐发展为铂耐药，而铂耐药的卵巢癌治疗因为缺少有效药物，在整个国际妇科肿瘤界都是难题。

为了解决卵巢癌治疗所面临的困难，我们做出了很多的努力，寻找能够突破现状的治疗方案。其中一种就是在含铂化疗缓解后使用维持治疗延长患者的无疾病进展生存期期，通过延长PFS推迟复发时间，进而延长患者的无铂间期，为后续含铂化疗提供可能性，最终提高患者的生存期。

此前以紫杉醇为代表的化疗药物和以贝伐珠单抗及帕唑帕尼为代表的抗血管生成药物是维持治疗的常用方案。但随着研究的深入，发现紫杉醇的疗效并不确切，还具有比较强的神经毒性，所以NCCN指南已经不再推荐。抗血管生成药物用于维持治疗的疗效目前来看比较差强人意，PFS一般延长3个月左右，而高血压等副作用比较明显。

PARP抑制剂的出现，为卵巢癌的治疗开启了新的时代，目前来看至少维持治疗的疗效是非常显著的，多项大型临床研究证实PARP抑制剂可显著的延长PFS、无铂间期，并且安全性良好。PARP抑制剂有望改变卵巢癌现有治疗模式，尤其是2018年ESMO公布奥拉帕利用于一线维持治疗的SOLO1研究结果之后，大家甚至看到了卵巢癌治疗进入慢病管理的机会。美国FDA在SOLO1研究数据公布两个月后就批准奥拉帕利一线维持治疗的适应症，国内新药评审中心也在12月公布将奥拉帕利一线维持治疗的适应症纳入了优先审批名单中，相信很快就会获批。如此迅速，足以证明其疗效的突破性！

目前，经FDA批准用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有三种：奥拉帕利、Rucaparib和Niraparib，这三种PARP抑制剂疗效与安全性方面是否有差异

目前在美国有3种PARP抑制剂获批用于卵巢癌的治疗，均已获批铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，奥拉帕利和鲁卡帕利还获批了后线携带BRCA突变的单药治疗，中国大陆目前只有奥拉帕利获批上市用于治疗铂敏感复发性卵巢癌。相对其他，奥拉帕利是目前公认研究比较广泛的PARP抑制剂。

现在还没有直接头对头的临床研究，所以其实没有直接证据能够说明哪个PARP抑制剂疗效更好。因为不同的临床试验设计、入组的患者情况等都存在较大的差异。比如奥拉帕利的Study19研究中，入组的整体铂敏感复发患者中，奥拉帕利组57%为3线及以上化疗的患者，BRCAwt亚组中这个比例为44%；而NOVA研究中，尼拉帕利组的Non-gBRCAm亚组中3线及3线以上仅为34%。Study19研究患者入组标准没有设置患者残留病灶的大小，但NOVA研究中排除了残留病灶＞2cm的患者。此外，Study19研究入组的整体PSR人群奥拉帕利组58%为化疗后PR，BRCAwt亚组高达65%化疗后为PR；而NOVA研究中使用尼拉帕利的gBRCAm亚组中49%的患者化疗后为PR，non-gBRCAm亚组中则仅48%为PR。由此可见，两个研究入组的患者基线情况是有差异的，而化疗线数、残留病灶大小和化疗CR或PR都是和患者预后密切相关的。

目前数据来看，3种PARP抑制剂的维持治疗的疗效可能是相似的，降低BRCAm的铂敏感复发患者的疾病进展或死亡风险70%左右，而BRCAwt疾病进展或死亡风险降低50%左右。具体各个研究的PFS会有一些差异，但需要了解每个试验的不同。如果一定要跨研究的比较，需要注意一些重要细节。比如奥拉帕利Study19中的BRCAwt为gBRCA和sBRCA都不存在突变的，NOVA研究中的Non-gBRCA组中包含13.4%的sBRCAm的患者，所以如果这两个数据直接比较是不合适的。

至于安全性，从目前的临床试验数据来看，奥拉帕利的安全性是最好的，3级以上不良反应发生率、因不良反应中止治疗率和减量使用率都比其他两个低。今年ESMO上公布的SOLO2长期安全性和耐受性随访结果显示，大部分在接受奥拉帕利治疗的患者都能长期维持300mg BID的初始剂量用药。而NOVA研究中73%的患者都不能维持300mg QD起始剂量。尼拉帕利的血液学毒性，3级以上的贫血、中性粒细胞减少和血小板减少发生率都比较高，尤其是3及以上中性粒细胞减少和血小板减少在奥拉帕利和鲁卡帕利的临床试验中发生率是比较低的，但尼拉帕利的NOVA研究中发生率在20%以上。比如3级以上的血小板减少，SOLO2研究者奥拉帕利组发生率仅1%，ARIEL3中鲁卡帕利为5%，但NOVA中尼拉帕利为34%。

2018年AACR发布的一项临床前研究，头对头比较了几种主流PARP抑制剂的性质，试图从临床前研究中找到几种PARP抑制剂疗效相似、安全性不同的原因。结果发现奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕立抑制PARP酶的活性、选择性以及DNA-PARP Trapping的活性都比较相似，也许这是它们疗效相似的原因。但脱靶作用的对比，奥拉帕利的脱靶作用显著少于其他两种，尤其是尼拉帕利的脱靶效应比较明显，对多巴胺、5羟色胺和去甲肾上腺素转运体等靶点的作用较强，这可能和尼拉帕利高血压发生率更高有关。另外，这个研究对比了几种PARP抑制剂血液和骨髓分布的比例，发现奥拉帕利骨髓分布比例更少，尼拉帕利骨髓分布比例最高，这可能是尼拉帕利血液学毒性较强有关。

整体上来看，目前国际主流观点认为这3种PARP抑制剂均能显著延长PFS、化疗间期等，疗效相似，但安全性存在比较大的差异。

PARP抑制剂还有很多尚待研究的问题

近年来，PARP抑制剂确实在改变卵巢癌治疗的传统模式，但还有很多问题需要探索。比如应该是否应该将PARP抑制剂的使用提前到一线，2018年ESMO公布的SOLO１研究取得了很好结果，完美回答了这一点。那辅助治疗会不会疗效也很好？铂耐药的后线患者奥拉帕利和鲁卡帕利取得过一些很好的疗效数据，但如何进一步提升疗效还需继续研究。同时，PARP抑制剂和其他机理的药物联用，如联用免疫检查点药物PD-1/PD-L1抑制剂或抗血管生成药物也在进行多项研究，有望取得更好地疗效。最后，PARP抑制剂耐药以后，是否能够继续使用，如何克服PARP抑制剂耐药，也是当下研究的热点。