肺癌脑转移曙光AZD3759临床研究新进展（适用为EGFR阳性NSCLC CNS转移患者）

过去20年，我们对EGFR突变驱动的NSCLC进行了深入的临床前和临床研究，并取得了重大进展。但对于合并CNS转移的EGFR突变患者的治疗，我们的手段仍然非常有限，尤其是对于脑膜转移的患者。

幸运的是，第一个专门作用于EGFR突变阳性的CNS转移患者的药物——AZD3759已经诞生。

临床前研究和初步临床研究，均显示出卓越的疗效，为EGFR突变合并CNS转移的NSCLC患者治疗带来新希望。

AZD3759诞生记

发生中枢神经系统转移（CNS转移，包括脑转移和脑膜转移）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后较差，且CNS转移也会严重影响患者的生活质量。EGFR活化突变的晚期NSCLC患者，在整个疾病过程中超过50%的患者会发生CNS转移。合并脑转移的患者，中位总生存为16个月；脑膜转移的患者，中位总生存为4.5-11个月。全脑放疗是治疗脑转移的标准方案，然而放疗对患者的生存获益有限，且会引发严重的后期并发症。既往一些小样本量的II期研究，评估了目前获批的EGFR TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）用于EGFR突变的脑转移患者的疗效。荟萃分析数据显示，EGFR TKI治疗脑转移的有效率为52%。然而，既往已经获批或正在临床研发的EGFR TKI穿透血脑的能力不一。此外，对于脑膜转移的治疗，目前我们几乎束手无策。临床上尝试加量EGFR TKI以期获得足够的脑脊液药物浓度，但疗效有限且严重的毒性使得患者无法耐受长期治疗。

临床上亟需一个能够穿透血脑屏障且具有较好临床疗效的治疗CNS转移的药物。AZD3759的研发设计之初就是针对这一临床目的而进行的。经过大量的研发实验和分子筛选，2015年阿斯利康中国研发部门终于发现了一个能够穿透血脑屏障的化合物，命名为AZD3759。并对AZD3759控制肺癌中枢神经脑转移的效果进行了临床前研究以及一期临床研究。

临床前研究：AZD3759穿透血脑屏障控制肺癌中枢神经系统转移

研究者采用创新型的实验方法，首先证实AZD3759在脑脊液、脑组织中可以获得与血浆高度一致的药物浓度；并在随后的小鼠脑转移和脑膜转移模型进一步证实了AZD3759有效抑制脑转移瘤和脑膜转移瘤的生长。这一临床前研究成果于2016年底发表在Science子刊《Science Translational Medicine》上。

AZD3759的CNS穿透性远远高于其他的EGFR-TKI

在小鼠实验中，AZD3759表现出了优异的血脑屏障穿透能力。评估药物穿透血脑屏障的金指标为:      Kpuu,brain（即大脑中的游离药物浓度与血浆中有力药物浓度的比值）和Kpuu,CSF（即脑脊液中的游离药物浓度与血浆中有力药物浓度的比值）。与其它获批的一代或二代EGFR TKI相比，AZD3759穿透血脑屏障的能力最强。

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几种EGFR TKI药物血脑屏障的穿透性对比

AZD3759显著抑制脑膜转移瘤生长

在PC-9脑膜转移动物模型上，AZD3759表现出显著的抗肿瘤作用（下图A，B），且AZD3759组小鼠生存期长于4周者显著优于厄洛替尼组（P = 0.0113，下图D）。

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图：AZD3759显著抑制小鼠脑膜转移

AZD3759显著抑制脑转移瘤生长

在PC-9脑转移动物模型上，AZD3759同样表现出显著的抗肿瘤作用（下图A，B），且AZD3759组小鼠生存期长于4周者显著优于厄洛替尼组（P = 0.0113，下图D）。

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图：AZD3759显著抑制小鼠脑转移

AZD3759可以预防脑转移瘤生成

服用药物1周后，再给裸鼠模型注射P-C细胞，结果显示，AZD3759 15mg/kg／天给药组，未观察到脑转移瘤的形成，提示AZD3759可以预防脑转移瘤生成。

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AZD3759可以预防脑转移瘤生成

AZD3759对颅外病灶同样具有很好的控制作用

采用不同EGFR突变状态的细胞（EGFR突变细胞系：H3255和PC-9；EGFR野生型细胞系：A549），建立小鼠转移瘤模型，结果显示AZD3759亦能显著抑制颅外病灶生长。

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AZD3759显著抑制pEGFR的表达

在PC-9脑膜转移动物模型中，给予AZD3759 15mg／kg单次口服剂量，在给药后半个小时，CSF浓度达到最大值，且在后续7个小时，脑脊液浓度都显著高于pEGFR IC50值。脑膜肿瘤细胞检测发现超过50%的pEGFR被抑制，持续时间长达10h（下图A）；下图C显示了脑膜中肿瘤细胞的pEGFR抑制；此外，在接受AZD3759治疗后，同时还检测到CSF中肿瘤细胞的pEGFR降低89%（下图E）。

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图：AZD3759的药代动力学和抑制pEGFR表达

小结：在临床前研究中，AZD3759显示显示出卓越的血脑屏障穿透能力，且能显著抑制颅内和颅外病灶生长，为后续的临床研究提高了重要的证据。

临床研究：AZD3759用于伴有CNS转移的NSCLC的I期临床研究（BLOOM）

为进一步验证AZD3759的临床疗效，开启了BLOOM研究。这是一项开放的、多中心I期研究。

研究分为两部分：剂量爬坡期和剂量扩展期。在剂量爬坡期，研究入组了EGFR活化突变的晚期NSCLC，要求患者至少接受过一次EGFR TKI和化疗，脑膜转移的患者需要有明确的CSF细胞学诊断，非脑膜转移患者至少有一个颅内或颅外可测量病灶。
在剂量扩展期，研究入组了既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移或脑膜转移患者，或既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者。

主要研究终点为安全性和耐受性；次要研究终点包括药代动力学和抗肿瘤活性。此外研究还进行了生物标志物探索（CSF中肿瘤细胞pEGFR检查）。

2014年11月18日至2016年9月7日，研究共入组了67例NSCLC患者，其中剂量爬坡期29例，剂量扩展期38例。

剂量爬坡阶段共评估了5个剂量组（AZD3759 50mg、100mg、200mg、300mg或500mg，每天2次；每个剂量组至少要入组3个可评估患者才进行剂量递增）。基于这一阶段患者的安全性、耐受性和疗效，选择200mg和300mg，每天2次两个剂量组，进行剂量扩展队列研究。至最后随访日期，剂量爬坡和剂量扩展队列还分别有3例和20例患者仍在接受AZD3759治疗。

入组的67例患者中，女性患者46例（69%），腺癌是最主要的病理学类型，其中99%（66/67）的患者为腺癌。

初治肿瘤标本检测（未接受EGFR TKI治疗前的肿瘤组织）显示，EGFR L858R突变患者34例（51%）；EGFR exon19del患者33例（49%）。研究的入组流程图如下：

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图：研究入组流程图

安全性评估

在剂量爬坡期，50mg、100mg、200mg、300mg剂量组均未观察到剂量限制性毒性。不同剂量组的29例患者中，药物相关的皮肤和胃肠道毒性主要为1-2度，发生率分别为72%（21例）和55%（66例）。
500mg剂量组观察到2例剂量限制性毒性，分别为3度皮疹1例和不可耐受的2度口腔炎症1例。

基于剂量爬坡期药物的安全性和耐受性，300mg、每天2次定义为最大耐受剂量。此外，因为患者在治疗3个月后耐受性会下降，因此选择了200mg和300mg两个剂量组为剂量扩展期的研究剂量。

在剂量扩展队列中，药物相关的任意级别的皮肤毒性和胃肠道毒性发生率分别为92%（35例）和76%（29 例）。
200mg剂量组和300mg剂量组分别有1例（4%，3度转氨酶升高）和2例（13%，1例3度腹泻和1例3度皮疹）患者因不良反应需要中止治疗。
200mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有4例（17%）和2例（9%）。
300mg剂量组中，发生3度皮肤和胃肠道反应的患者分别有6例（40%）和4例（27%）。
两组均未观察到4度不良反应，也没有药物相关的中枢神经系统毒性。

药代动力学研究

剂量扩增队列的38例患者中，有35例采集了用药1周后的配对CSF和血浆标本，进行药物浓度检测。结果显示AZD3759及其代谢产物AZ’1168在游离血浆和CSF的药物浓度有显著的相关性（P<0.0001）。

200mg和300mg剂量组中，AZD3759的Kpuu,CSF值分别为1.18和1.0，总体的Kpuu,CSF值为1.11；Kpuu,CSF值Kpuu,CSF值为0.4左右。此外，AZD3759和AZ’1168的在血浆和脑脊液中的浓度都超过或接近在IC50值（细胞实验中，可以使EGFR突变肿瘤细胞pEGFR降低50%的药物浓度）。

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图：AZD3759及其代谢产物AZ’1168的在血浆和脑脊液中的浓度

疗效评估

分别从CNS疗效、颅外病灶疗效和总体疗效3个方面进行疗效评估。在剂量爬坡期，仅评估了AZD3759的CNS疗效。因为入组的患者既往均为接受过EGFR TKI治疗后耐药的患者。

在21例有可评估CNS靶病灶的患者中，11例（52%）观察到肿瘤缩小、3例（14%）为确认的PR、3例（14%）为未确认的PR，见下图A。

2例接受200mg或以上剂量组治疗的患者，疾病控制时间超过11个月。22例有可评估颅外病灶的患者，8例（36%）观察到肿瘤缩小，但疗效均未确认（下图B，其中5例患者为T790M突变）。

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图：剂量爬坡期AZD3759的疗效评价

在既往未接受过EGFR TKI治疗的剂量扩展期患者中，18例有可评估的CNS病灶、确认的ORR为83%（15例）、PR 14例、CR 1例、确认的DCR为89%（16例），如下图C。

对这18例患者进行颅外疗效评价，14例患者有颅外靶病灶、4例患者有颅外非靶病灶、确认肿瘤缓解的13例（72%、11例患者靶病灶PR、2例患者非靶病灶CR），确认疾病控制的17例（94%），如下图D。

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图：剂量扩展期AZD3759的疗效

在18例既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，4例有可评价的CNS靶病灶，其中1例为确认的PR（下图E）。

17例有可评估颅外靶病灶的患者，均未观察到确认的疗效。单独对脑膜转移患者进行MRI评估，结果显示5例（28%）患者有确认的缓解，14例（78%）患者为确认的疾病稳定。

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图：既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者疗效

小结： I期研究中，AZD3759卓越的血脑屏障穿透能力和临床疗效，支持其进一步研究。AZD3759 200mg，每天2次用于治疗既往接受或未接受过EGFR TKI治疗的CNS转移患者，安全耐受，将作为II期研究的推荐剂量。

总结

AZD3759的诞生无疑为EGFR阳性NSCLC CNS转移患者带来一线曙光。尽管目前刚完成I期临床试验，但结果非常有吸引力，近期发布在《柳叶刀· 呼吸医学》。值得一提的是，在首次人体试验结束后，AZD3759药物又回到中国开展后续研究，这无疑是中国患者的一大福利。期待后续中国临床专家的研究，使得这一对CNS转移治疗有效的药物尽快进入临床。

参考文献

1. Zeng Q, Wang J, Cheng Z, et al: Discovery and Evaluation of Clinical Candidate AZD3759, a Potent, Oral Active, Central Nervous System-Penetrant, Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor. J Med Chem 58:8200-15, 2015

2. Yang, Z., et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.

3. Myung-Ju Ahn, et al. Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. www.thelancet.com/respiratory Published online October 19, 2017.