多靶点抑制剂_非小细胞肺癌三线治疗

贝沙罗汀是一种合成的选择性维甲酸受体调节剂，可以调节许多细胞内的过程，包括凋亡等。在 Govindan 教授等的试验当中，之前采用至少两种系统性治疗（包括含铂方案以及紫杉烷），以及 PS 评分为 0-2 分的患者接受了口服的贝沙罗汀联合左旋甲状素以及一种降脂药的治疗。共 146 名患者可以用于评估有效性和安全性（表 5）

表 5. 多靶点治疗作为三线或四线治疗

这项实验性的治疗获得了较为一般的治疗效果，客观缓解率仅为 1%，中位 PFS 和 OS 分别为 2 个月和 5 个月。作者把这个结果归结于，大约 14% 的患者由于快速恶化的身体状况而从研究中出组，因此治疗是受限的。在安全性方面，最常见的 3/4 度不良反应时高甘油三酯血症（23%）、呼吸困难（16%）以及乏力（10%）。

他表示，尽管我们并不知道是否是贝沙罗汀导致的皮肤反应，毕竟皮肤反应也有可能与降脂药的调整有关系，呼吸困难以及乏力的不良反应也很可能使由肺癌本身导致的，而不是贝沙罗汀。

在 2008 年，Oh 教授等采用 enzastaurin 作为一种二线或者三线的治疗，在 55 例入组非小细胞肺癌 42% 的患者中进行了试验。这种药物的生物学活性是通过丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂来实现的，可诱导细胞凋亡以及抑制血管生成。

Enzastaurin 是一种口服药物，有着很好的依从性，只有少数患者出现了 3 度的毒性反应，如乏力、共济失调、肺栓塞以及贫血等。然而有效性也很一般，没有发现临床缓解的患者，PFS 只有 1.8 个月，尽管 OS 有着8.4 个月。

总结

多靶点抑制剂在非小细胞肺癌的升级治疗中似乎效果不佳，而且有着较严重的不良反应。

附： 其他非小细胞肺癌三线靶向治疗的治疗方法

Mapatumumab 是一种重组的，针对 TRAIL-R1 靶点的高亲和人 IgG 单抗，TRAIL-R1 是一种广泛高表达在实体瘤当中的蛋白，其中就包括肺癌。通过结合 TRAIL-R1 膜蛋白，这种抗体可以降低细胞的活性，诱导细胞死亡。在 2008 年，Greco 教授等在 32 例接受多线治疗的非小细胞肺癌患者中测试了这种药物的有效性。

平均而言，患者接受了两个周期的实验性药物治疗。没有因为副作用而导致试验中止的病理。最严重的非出血性不良反应就是腹泻、肺炎、脱水以及胸腔积液等等。3/4 度的淋巴细胞减少出现在 7 例患者中（22%）。目前并不清楚 mapatumumab 是如何减少淋巴细胞数的，但是这种现象在患者中经常出现，虽然并不增加感染的风险。

试验药物诱导了 9 例患者病情稳定（29%），中位 PFS 为 1.2 个月。

Kwak 教授等汇报了药物治疗的有效性和耐受性，并且探索了克唑替尼的抗肿瘤活性，这是一种口服的 ATP 竞争性选择性 ALK 基因和 MET 基因酪氨酸激酶抑制剂。EML4-ALK 是一种重排的融合基因，可以编码一种有激酶活性的胞浆嵌合蛋白，在非小细胞肺癌中的发生率大约为 2-7%，多见于腺癌、年轻、不吸烟的患者。

通过对 1500 例患者进行 ALK 基因重排的 FISH 筛查，发现 82 例明确存在这种基因特征。在这项研究当中，克唑替尼诱导了 47 名患者的客观缓解（57%），27 名患者病情稳定（33%），总体疾病控制率大约 90%，6个月的 PFS 为 72%。这项研究的中位 OS 还尚未达到。总体来说，这个药物的耐受性较好，最常见的 3/4 度不良反应时肝功能升高，发生在 11% 的患者中。

近期，Ramalingam 教授等测试了多西他赛联合依维莫司作为二线及三线进展期非小细胞肺癌治疗的效果，依维莫司是一种 mTOR 抑制剂。在入组的 28 例患者中，12 例（43%）之前接受过两线化疗。总体来看，2 例患者临床缓解（7%），15 例病情稳定（54%），总体的疾病控制率为 61%。中位 PFS 和 OS 分别为 4.4 个月和 9.2 个月。

3/4 度不良反应较少，但是也包括中性粒细胞减少，高甘油三酯血症以及贫血等。作者总结道，高表达 pAKT可能是预测依维莫司药物有效性的一个关键分子标志物。

总结

其他的进展期非小细胞肺癌的靶向治疗并不十分有效，除了克唑替尼，克唑替尼可能使存在 EML4-ALK 基因重排的患者发生显著的临床缓解。