抗 VEGF 治疗_非小细胞肺癌三线

目前有几种血管生成抑制剂正在非小细胞肺癌中进行研究（表 4）。Leighl 等开展了一项临床试验，来验证阿伯西普在 99 例接受过多线治疗的非鳞癌非小细胞肺癌患者中的效果，这些患者都表现出对铂类以及厄洛替尼的耐药性。阿伯西普是一个重组融合蛋白，是已知的可以阻断 VEGF-A 活性的蛋白，从而随后抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。

在一项前瞻性多中心 II 期临床试验中，这个试验药物获得了 67% 的患者至少 30 天的病情稳定，中位 TTP 和OS 分别为 2.7 个月和 6.2 个月。Leighl 教授最重要的研究内容就是这种药物安全性的资料。正如所预料的那样，最常见的 3/4 度毒性反应时高血压（23%）、腹泻（21%）以及蛋白尿（10%），但是也有两例治疗相关性致死性出血事件。

凡德他尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以有效地抑制 VEGFR-2、VEGFR-3 和 EGFR。在 2011年，Natale 教授等开展了一项随机 III 期临床试验，对比凡德他尼和厄洛替尼在 1240 名接受过多线治疗的非小细胞肺癌患者中的效果。显而易见的是，大约三分之一入组的患者接受过 2 种或 3 种方案的化疗治疗（表 4）。

表 4.VEGF 抑制剂作为三线或四线治疗

两组的有效性表现出相似的客观缓解率（12%）以及疾病控制率（41% 对比 39%）。OS 分析证实了凡德他尼并不优于厄洛替尼（6.8 个月比 7.7 个月）。在药物安全性和耐受性方面，接受凡德他尼治疗的患者不良反应发生率更高，因而试验中止的比例越大（14% 比 7%）。最常见的毒性反应时皮疹、肺炎、呼吸困难、腹泻和高血压等。

Lee 教授等汇报了一个类似的试验结果，其中患者之前在 EGFR 抑制剂治疗后接受过 1 个或 2 个化疗方案的治疗，之后进行随机分组，接受试验药物或者安慰剂的治疗。试验再一次证明了，凡德他尼并不能显著改善预后。接受药物治疗的患者有腹泻、皮疹、高血压及 QT 间期延长的不良反应，因而需要进行药物减量甚至终止试验。

索拉菲尼是一种口服的血管生成以及细胞增殖的多激酶抑制剂，它的抗肿瘤效果是通过抑制 VEGFR 通路（VEGFR-2，VEGFR-3）、PDGFR-β、Raf-1、Flt-3 以及 c-kit 实现的。在一项队列研究当中，索拉菲尼在KRAS 突变的非小细胞肺癌患者中表现出活性，结果证实 10 个入组患者中的 3 名都达到了临床缓解。

在另外一项 II 期临床试验当中，57 例有着 KRAS 突变的患者接受索拉菲尼的治疗，7 例达到缓解（12%），23 例病情稳定（40%），PFS 为 6 个月。

在 2009 年，Blumenschein 教授等在 52 例非小细胞肺癌患者中测试了索拉菲尼的作用，这部分患者中大约30% 之前接受了两种治疗。尽管并没有观察到有肿瘤缓解的情况，大约 59% 的患者都保持了 3.4 个月的病情稳定状态；中位的 PFS 是 2.6 个月，OS 是 6.7 个月。治疗的耐受性相当好，最常见的 3 度不良反应时手足皮肤反应 5 例，高血压 2 例。

只有 3 名患者因为药物相关毒性反应中止了试验。总的来说，索拉菲尼是一个耐受性较好，而且在非小细胞肺癌治疗中能发挥一定作用的单抗药物。

索拉菲尼已经被用来与 EGFR 抑制剂联合应用治疗，如吉非替尼以及厄洛替尼等，目的是为了通过同时抑制多种生物学通路来提高药物的疗效。在 2007 年，Adjei 教授等在一项 I 期剂量爬坡试验中测试了索拉菲尼联合吉非替尼的效果，其中 13 例（41%）的入组患者之前接受了 2 项或 3 项系统性治疗。

治疗的耐受性较好，只有少数出现 3/4 级不良反应的病理，主要是皮肤毒性 4 例，腹泻 3 例，肝功能升高 5 例以及神经毒性 1 例。所有患者都进行了肿瘤缓解的评估：1 例腺癌患者在 3 项系统性治疗之后达到临床缓解，而 20 例患者表现出病情稳定，总体的 PFS 是 19 周。

在索拉菲尼与 EGFR 抑制剂（厄洛替尼）联合用药的最有意义的临床经验来自于 Spigel 教授等的研究。在这项临床试验当中，166 个患者中，65 例（42%）之前接受过两线治疗，随机分配（2:1）至厄洛替尼联合索拉菲尼组，以及厄洛替尼联合安慰剂组。

主要研究终点是客观缓解率和 PFS，而次要研究终点是疾病控制率和 OS。从研究的结果来看，主要研究终点并未达到，而两组间的 OS 是相似的。

这样的结果可能要归结于病例数较少，以及在患者特点的随机性上两组并不平衡，如性别，PS 评分和之前接受的治疗情况等等。显而易见的是，一项研究后的分析表示，对于 EGFR 野生型的患者而言，试验组的有效性明显高于对照组，这可能使由于索拉菲尼可以干扰多条生物学通路，因此可以阻断肿瘤生长。

采用厄洛替尼 / 索拉菲尼联合治疗组的患者出现的严重不良反应更多，主要是腹泻和高血压，导致更多的实验组的患者试验中止。

与索拉菲尼类似的一种药物是苹果酸舒尼替尼，这是一种口服的选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂，有着抗血管生成及抗肿瘤的特性。舒尼替尼可以抑制 VEGFR-1，-2，-3、PDGFR-α以及其他几种相关的酪氨酸激酶，并且已经在肾细胞癌以及胃肠道间质瘤当中充分地验证了他的可行性及有效性。

在 2008 年，Scocinski 教授等在 60 例非小细胞肺癌患者中验证了索拉菲尼的作用，这部分患者是在之前包括EGFR 抑制剂在内的一项或两项系统性靶向治疗中失败的患者。

在这项 II 期临床试验当中大多数的患者都是 PS 评分 0-1 分（60%）以及腺癌（64%）。接受 50mg/ 天，6 周周期的索拉菲尼的患者，与先连续进行 4 周治疗，之后 2 周不治疗的患者进行对比。7 例患者（11%）评效缓解，18 例（29%）疾病稳定至少 8 周。最常见的是 3/4 度的非血液性不良反应，包括乏力、疼痛、呼吸困难以及恶心 / 呕吐等。

很显然，共有 4 例严重不良反应或者致死性出血事件的发生，从而中止了试验。同时，最常见的不良反应就是淋巴细胞减少以及血小板减少。15 例患者需要暂时性停药，14 例进行了减量而 17 例永久地中止了治疗。作者总结道，尽管舒尼替尼可能对于难治性非小细胞肺癌有效，仍然需要降低药物剂量来增加可耐受性。

为了确认这种假设，Novello 教授等进行了一项研究，这项研究中的患者情况与 Socinski 教授等的研究类似，这些患者在每日方案中接受较低的剂量（37.5mg/ 天）。只有 14 例患者汇报了治疗中止以及剂量调整（30%）。最常见的 3/4 度治疗相关不良事件是乏力 8 例，以及高血压 4 例。

共有 1 例患者临床缓解，11 例疾病稳定，中位 PFS 为 2.7 个月，OS 为 8.6 个月。作者总结道，舒尼替尼在这种剂量的使用下是可耐受的，而且可以获得有效的结果。

近期，Scagliotti 教授等汇报了一项 III 期前瞻性临床试验的最终结果，其中患者都是之前接受过 1 到 2 项化疗或者靶向治疗的方案治疗，之后进行随机，一组进行厄洛替尼联合舒尼替尼，另外一组为厄洛替尼联合安慰剂。患者按照吸烟史、既往贝伐单抗的治疗情况以及采用免疫组化或者 FISH 来确定的 EGFR 基因突变状态进行的随机分组。

共有 960 名患者入组，其中每组的大约 30% 都在之前接受过 2 到 3 个化疗或者靶向治疗方案。在药物联合组的不良反应更多，主要是乏力和呕吐。实验组获得了显著增加的总体客观缓解率（11% 比 7%），以及更长的PFS，但是并没有改善 OS。最终，预后因素的森林图分析并没有发现某个特殊的亚组更能在这种药物联合治疗下获益。

总结

在升级治疗当中，VEGFR 抑制剂可能并不像想象中的那样可以与解救治疗一样有效，无论是采用单抗的形式或者与其他靶向药物连用不仅如此，这些类型的治疗也增加了不良反应，即使他们仅仅在少部分的患者中出现，不过一样有着出现严重不良事件的风险。