免疫治疗_非小细胞肺癌三线治疗

1.疫苗

Belagenpumatucel-L是一个细胞疫苗，是由4种敲减了TGF-β的非小细胞肺癌细胞系所构建的。在2006年，Nemunaitis教授等汇报了一个采用这种疫苗的治疗经验，其中患者都是II-IV期的非小细胞肺癌患者。当然，75个入组病例中的19例都接受了至少3线化疗。实验性治疗的结果发现客观缓解率为15%，而这个治疗目前已经进入III期临床试验，我们很期待最终的结果。

2.抗PD-1药物

在一项I期临床试验当中，nivolumab是一种全长人IgG4 PD-1免疫节点调节剂，在接受多线治疗的非小细胞肺癌患者中的治疗获得了可观的效果，在鳞癌和非鳞癌的非小细胞肺癌患者中的中位OS分别为9.5个月以及14.5个月。在这些结果的基础上，几项测试不同方案药物效果的临床试验目前都正在进行当中。

MK-3475是一种人体IgG4单克隆抗体，它可以结合PD-1，在一些接受过系统治疗的非小细胞肺癌患者中开始了10mg/kg每三周一次的方案治疗。在38例患者的中期分析当中，客观缓解率为21%，最大的效果发生在治疗第9周的评效时。

3.抗PD-L1药物

BMS0936559以及MPDL3280A是两种抗PD-L1治疗药物，可以通过与PD-1配体的结合来阻断PD-1通路。两种药物都在I期临床试验当中结果都尚可，因此用来评估药物缓解率的II期临床试验目前正在进行当中。这种免疫治疗药物最常见的副反应包括胃肠道反应等，发生率大概40-60%，包括3-20%出现3/4度不良反应的患者。

4.ROS1、RET以及FGFR1治疗

与ALK基因相似，ROS1以及RET的染色体基因重排也称为了一种新的治疗靶点，ROS1以及RET的重排概率相似，都在1-2%。

4.1.ROS1

有着ROS1重排的患者一般为年龄较轻、无吸烟史、亚裔人以及进展期病期等。腺癌是最主要的组织类型。非小细胞肺癌的ROS1重排最早是在2007年发现的：作者鉴定出ROS1重排的方式为SLC34A2以及ROS1的重排。ROS1的重排可能是一种可能的驱动基因形式，目前认为可以促进信号传导，调节SHP-1及SHP-2的上调以及PI3K的激活。

近期的体外实验发现，克唑替尼也有抑制ROS1活性以及下游信号的作用。试验在20例FISH证实的ROS1阳性的非小细胞肺癌患者中进行，明确地证实了药物的活性，客观缓解率达50%，包括1例完全缓解以及9例部分缓解。

RET

RET原癌基因是在1985年发现的，它由3个结构域构成：一个细胞外结构域，一个跨膜结构域以及一个细胞内酪氨酸激酶。RET的激活需要多蛋白复合物的形成来进行。在1990年，Grieco教授等汇报了在乳头状甲状腺癌中包含RET的染色体重排现象，而这在大约5-40%的乳头状甲状腺癌中都可发现。

而近期在非小细胞肺癌当中也发现了包含有RET基因的重排现象，RET的重排与EGFR、KRAS、ALK、HER2以及BRAF基因突变状态一般是互相排斥的，提示RET融合可能是非小细胞肺癌独立的促癌基因。

临床前体外实验中的动物模型证实了RET重排是可以转化而来的。目前为止，在非小细胞肺癌中4种不同的RET融合伴侣都得到了证实，最常见的是KIF5B。有着RET阳性的腺癌患者大多数是不吸烟、年轻患者，男女性别间差异并不大。

不仅如此，有着RET阳性的腺癌患者的肿瘤更小，分化更差。有趣的是，36%的RET阳性的腺癌患者有着大约10%的印戒细胞。近期的证据支持凡德他尼以及cabozantinib等药物有着抗RET活性。

4.2.FGFR1

FGFR酪氨酸激酶家族是由4种激酶（FGFR1-4）所组成的，在肿瘤细胞的生长、存活以及耐药过程中扮演着关键的角色。FGFR1的扩增驱动下游MAPK通路的激活。FGFR抑制剂的治疗在FGFR1扩增的细胞系中表现出下游的抑制以及凋亡的激活，以及在异种体外移植模型当中体现出抗肿瘤活性，有力地支持了采用FGFR1扩增作为一种肺鳞癌靶向治疗手段的前景。

总的来说，很有可能在不远的未来，病理报告不仅仅会提供肺癌的组织类型，也会提供一系列分子标志物，使得临床医生对患者进行分组，可以预测患者的预后，并且选择最有效的靶向治疗方式。