EGFR 抑制剂_非小细胞肺癌三线治疗

目前对于非小细胞肺癌三线及四线治疗研究最广泛的靶向治疗就是 EGFR 抑制剂：如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗以及阿尔法替尼等等（表 3）

表 3.EGFR 作为三线治疗

使用酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼、厄洛替尼以及阿尔法替尼的最重要的预测因子就是 EGFR 基因突变状态。几项在随机临床试验证实有着 EGFR 基因突变的患者进行一线或者二线靶向治疗，可相对于没有突变的患者而言，更能从靶向治疗中获益。

在这些治疗经验之前，酪氨酸激酶抑制剂是在标准化疗失败之后使用的。在这个领域首先发表的一项研究，纳入了 216 名之前采用至少两线方案化疗的非小细胞肺癌患者，之后将他们随机分为两个剂量组，接受吉非替尼的治疗。

尽管作者发现在这两个药物剂量组之间没有发现任何生存差异（7 个月比 6 个月），在特定的患者中却发现了这个药物神奇的疗效，如女性、不吸烟、以及腺癌患者等等。

在毒性反应方面，采用高剂量吉非替尼治疗组的患者有更高的比例会出现 3/4 度不良反应，特别是腹泻和皮疹，以及一个治疗相关性死亡病例，这是由于肿瘤空洞造成随后的大咯血。

在另外一项相似的研究中，Garcia-Velasco 教授等发表了一篇文章，采用另外一种 EGFR 抑制剂（厄洛替尼）进行一项大型的临床试验，其中的非小细胞肺癌患者也至少接受了两种化疗方案的治疗。作者汇报了厄洛替尼治疗的客观缓解率为 11%，病情稳定的患者占 38%，中位 PFS 和 OS 分别为 3.2 个月和 5.6 个月。

正像 Kris 等人的结果一样，这些作者发现了高客观缓解率与一些特定临床病理因素之间的相关性。在一项探索如何通过联合治疗提高治疗有效性的研究当中，Dragnev 等人评估了厄洛替尼联合贝沙罗汀在三线或四线非小细胞肺癌治疗中的效果。

结果发现有效性一般，可能这是由于患者的选择造成的。除了之前所预料到的的高甘油三酯血症以及皮疹之外，作者还发现了更高比例的严重不良反应，如肺出血、咳嗽、嗜酸性粒细胞增多症以及腹痛等等，所有这些不良反应都导致了治疗的中止。

近期，Shao 教授等发表了一项回顾性的研究，对比了厄洛替尼和吉非替尼在三线治疗有效性方面的效果。两种 EGFR 抑制剂都获得了相同的 OS，以及治疗失败前维持时间，同时确定了预测治疗有效的因素为性别和组织类型（腺癌），与二线治疗所使用的药物无关。

相反，Matsuura 教授等并没有发现腺癌组织类型在进展期非小细胞肺癌患者三线治疗中的预测作用。实际上，20 个没有 EGFR 突变的患者（55% 腺癌，其他为鳞癌或其他类型的非小细胞肺癌）有着相同的中位 PFS和 OS。对此结果，可能的解释是这些患者的遗传特点，因为这些患者都是亚洲人，所以他们本身对于 EGFR药物的敏感性就很高。

也有可能使在患者开始进入临床试验时的一般状况都非常好，所以影响了试验的结果。（95% 的患者的 PS 评分都是 0-1 分）

另外一项特异性的抗 EGFR 治疗药物是西妥昔单抗，这是一个 IgG1 亚群的抗体，有着对 EGFR 更高的亲和力。西妥昔单抗可以激活 EGFR 的内化，有效地移除了细胞表面的受体，用于与配体进行结合。除此之外，由于它的 IgG1 结构，在体外实验中发现，西妥昔单抗可能可以在特定的肿瘤中，如肺癌细胞系中，调节抗体依赖性的细胞毒性。

在这些临床的数据的基础上，Hanna 教授等发表了他们从一项 II 期临床试验中的数据，在这项实验中，之前进行过治疗的非小细胞肺癌患者进行了西妥昔单抗的治疗。试验纳入的患者中，大约 60% 的患者之前接受过至少两种系统性化疗方案治疗。

在 66 例接受过平均两周期化疗的患者中，西妥昔单抗获得的总体客观缓解率为 3 例（4.5%），另外有 30%的患者病情稳定，疾病控制率大约为 35%，导致中位 PFS 为 2.3 个月，中位 OS 为 8.9 个月。

很显然，这 3 例客观缓解的患者都没有表现出 EGFR 的突变状态，以及这个基因的高表达与这些患者的组织类型以及吸烟状态无关。最严重的不良反应就是皮疹、乏力、感染以及过敏反应。总的来说，西妥昔单抗在接受过多种治疗的进展期非小细胞肺癌患者中的耐受性较高。有效性相对还可以，但是并不优于目前有效的化疗药物，以及 EGFR 酪氨酸激酶抑制等等。

Neal 等开展了一项临床研究，他在 18 例接受多种治疗的非小细胞肺癌患者中进行西妥昔单抗的治疗，而患者中的大多数都是腺癌，并且已经接受了至少 3 线的治疗，包括 EGFR 抑制剂的治疗。西妥昔单抗并不能诱导肿瘤患者，而病情稳定只出现在 5 例患者中（28%），中位 PFS 为 1.8 个月，OS 为 7.5 个月，与 EGFR 或者K-RAS 的突变状态没有相关性。

西妥昔单抗的耐受性较好，只有少数患者出现了 3/4 度毒性反应（两例间质性肺病，一例胸痛以及一例哮喘）。作者总结表示，西妥昔单抗并不能在接受多线治疗后的患者中产生效果，提示着如果能有一个标志物来预测药物的效果，那可能使非常有意义的事情。

最新的 EGFR 抑制剂是阿尔法替尼（BIBW2992），这是新一代 EGFR 及 HER1 不可逆选择性抑制剂。目前结果发现这种不可逆的选择性结合克服了吉非替尼和厄洛替尼所出现的耐药问题，特别是当 T790M 的突变出现的时候。Murakami 教授等在一项 I-II 期非小细胞肺癌接受阿尔法替尼治疗的临床试验中评估了这个药物的安全性，13 例患者接受了不同浓度的阿尔法替尼的治疗。

所有患者都接受了抗腹泻的药物，为了预防胃肠道的毒性反应。中位的治疗持续时间为 69 天（28-370 天），最好的客观缓解就是病情稳定，出现在 9 例患者中（69%）。3 度不良反应包括腹泻一例以及黏膜炎一例。作者总结道这个药物的使用应当进行初始剂量 50mg 每天一次，之后根据耐受情况逐渐进行药物的减量。

这个药物的剂量管理方案试验是在一项 IIb/III 期的临床试验中进行的，其中阿尔法替尼用于与安慰剂进行对比，试验纳入了 585 例进展期腺癌患者，而这些患者之前也接受过多线方案的治疗，包括化疗以及可逆性 EGFR抑制剂的治疗。

大多数入组的患者都有着较好的一般状况，也都是来源于亚洲的不吸烟患者。实验药物获得了大约 7% 的客观缓解率，相比安慰剂显著延长了 PFS（3.3 个月对比 1.1 个月，p<0.0001），但是没有改善 OS（10.8 个月对比 12.0 个月）。一个对此结果可能的解释是，这是由于患者的特征导致的。

确实，大多数入组的患者，特别是在安慰剂组，都有着较好的 PS 评分，这使得他们可以再进一步接受其他治疗。然而，在这之后进一步的分析表示，有着 EGFR 突变并且接受了厄洛替尼或者吉非替尼治疗的患者，在这个试验中有着非常好的 PFS 和 OS。

而 3/4 度的毒性反应很少。这个结果可以作为一个未来新型治疗策略的基础，即 EGFR 抑制剂可以用来重新挑战一线治疗的地位。实际上，一项 14 例存在 EGFR 突变状态患者的回顾性研究发现，当一线采用厄洛替尼治疗复发后，阿尔法替尼仍有着 36% 的客观缓解率，50% 的疾病稳定率，而只有 14% 出现病情进展，中位的PFS 为 6.5 个月。而其中的 5 例患者都有着 T790M 的突变。

总结

总体来说，这些在升级治疗中有意义的试验结果说明，EGFR 的作用一般，但是如果考虑了临床因素（不吸烟、女性），组织类型（腺癌）和生物学特性（EGFR 突变状态）等因素的情况下，这个治疗可能在进行患者选择之后是十分有效的，因为可以判断哪些患者更能从中获益。副作用是可控的，因为仅仅只是皮疹或者腹泻等等。