免疫治疗能成为癌症的“终结者”吗？

我们知道，免疫治疗的问世逐渐改变了肿瘤治疗的模式，也体现了我们人体免疫系统与肿瘤之间的抗争。晚期患者生存期延长，5年生存率不断提高，免疫治疗确实在癌症领域带了来新的突破。但无论免疫治疗多么神圣，却始终逃脱不了肿瘤耐药的魔咒。那么，免疫耐药后，我们该如何面对呢？

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来自中山肿瘤防治中心的谭静教授表示，免疫治疗自2012年开始突飞猛进地发展，但有效率却一直维持在10%-30%左右。这就不得不提到耐药问题了。肿瘤耐药分为原发性耐药和获得性耐药。我们至少应从三个方面来提高患者的生存率：

第一，肿瘤标志物的筛选。有临床研究根据肿瘤标志物，在免疫治疗前将患者分为药敏组和耐药组，发现耐药组有70%的患者对免疫治疗没有反应。如肺癌、结直肠癌，我国跟随着国外研究的脚步，将PD-L1、TMB作为肿瘤标志物，但在国内，高发的胃癌、肝癌是否也能类比国外来设定肿瘤标志物呢？这还需要我们科研工作者的进一步探索；

第二，积极开发新的免疫检查点抑制剂。免疫治疗流行有些年头了，但检查点抑制剂仍围绕着PD-1、PD-L1、CTLA-4等进行研发，所以重复性也比较高。实际上，免疫检查点有40个之多，有些患者对已有的检查点抑制剂并不敏感，所以开发新的检查点抑制剂就显得尤为重要；

第三，重视联合治疗。如化疗+免疫、靶向+免疫等，这些年临床研究的进展都非常快，今年也报道了抗血管+免疫治疗在肝癌领域取得了很好的进展。将免疫结合化疗、靶向、抗血管等治疗方式，一来可以提高免疫药物的有效性，二来可以克服免疫耐药，可谓一举两得。

可见，对于如何加强肿瘤免疫治疗的效果，以上三条仍然是我们需要去探索的道路。那么对于早期肿瘤，大部分能够通过手术切除而达到治愈，但却面临着复发的风险。目前在肺癌当中，免疫治疗和免疫新辅助治疗的效率还十分有限。从外科的角度来看，免疫治疗在早期肺癌当中有哪些影响呢？

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来自中山大学肿瘤防治中心的张兰军教授表示，免疫治疗在近五年取得了长足的进展，主要就体现在晚期非小细胞肺癌的5年生存率的提高。从KEYNOTE-001/-024研究中就可以看到，免疫单药能使PD-L1≥50%的患者5年生存率达到31.6%。

对照先前的肺癌治疗方法，如细胞毒药物，用于治疗晚期肺癌的生存期是达不到5年的，中位生存期也不超过12个月，靶向药物对于驱动基因阳性的肺癌患者，第一次将5年生存率提高到15.6%。而免疫治疗却能将5年生存率提高到31.6%，如果联合化疗，还能使5年生存率超过50%，这相当于有一半的肺癌患者将转化为慢性病。

但在晚期肺癌中，免疫治疗获益人群仅为25%左右，更大一部分的患者无法从免疫治疗中获益。这是因为，每个人的免疫微环境不一样导致的。细胞毒药物和靶向药物都是直接针对肿瘤细胞，而免疫药物是针对肿瘤微环境，提高免疫功能的。所以越是免疫功能好的患者，越能够从免疫治疗中获益。

有30%的患者在手术前接受了免疫新辅助治疗，可以达到病理完全缓解，而后进行手术治疗，结合术前免疫治疗产生的“拖尾效应”，对于这些患者来说，就可能达到5年甚至10年的长生存。

从这样的结果来看，免疫治疗会出现耐药，不同肿瘤微环境的患者对免疫治疗的响应也不同，尤其是免疫炎症型的患者，对于外科手术就会有较大的影响。因此，什么时候使用免疫治疗，怎么联合免疫治疗，在早期肿瘤中仍有很长的路要去探索。

免疫治疗如此地依赖个体肿瘤免疫微环境，所以在不同患者中就会体现出不同的疗效。所以免疫治疗更需要考虑到一个关键点——精准联合。在增加疗效的同时最大程度地避免副作用。对于不同癌种，如晚期胰腺癌、晚期乳腺癌等，尤其是在三阴性乳腺癌中，免疫联合治疗是否能拿到优秀成绩呢？

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来自天津医科大学肿瘤医院的史业辉教授表示，从目前常用的如PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗这些免疫药物来看，对付三阴性乳腺癌是远远不够的。如果把免疫治疗的概念扩大，还是能够看到一些曙光。

一些可以手术的乳腺癌患者，如果在术后第一时间就开始接受免疫治疗，对复发能有很好的控制。如目前最好的IMPASSION-130研究结果，免疫治疗+白紫虽然体现出不俗的疗效，但仍然无法判断哪些患者能够从免疫治疗当中获益。而国内仿制的研究IMPASSION-131，将白紫换成紫杉醇，就得不到那么好的疗效了。这样看来，免疫治疗在三阴性乳腺癌当中取得的成绩远远不如肺癌、消化道肿瘤和黑色素瘤这些肿瘤中取得的傲人战果。

所以我们还是需要从最根本的地方考虑问题，哪些患者能从免疫治疗中获益，哪些不能，如何判断，怎么将不能获益的患者转化为可获益的患者，都是免疫治疗在三阴性乳腺癌中亟待解决的问题。所以即便目前免疫治疗不是它的终结者，但未来还是光明的。

对于结直肠癌患者来说，研究发现 MSI-H/d MMR型肠癌对免疫疗法敏感，也就是说，高度微卫星不稳定或错配修复缺陷的肠癌患者，应用免疫疗法是有效的，并且免疫疗法会成为比较重要的治疗方法之一。

而肠癌当中还有一个类型，MSS型肠癌，也就是微卫星稳定型肠癌，使用免疫疗法是无效的[1]，不建议使用。

END

从三位教授的分享中我们看出，免疫治疗是否能成为癌症的终结者，仍然是一个悬而未决的问题，但我们从现有的临床结果也能看出，免疫治疗有希望最终战胜癌症。我们的科研学者、医务工作者，手握免疫治疗这把利器，始终在探索癌症治疗的道路上共同前行着。