李健教授：转移性结直肠癌靶向治疗新尝试

肠ca互助君

来源:觅健 2020-12-03 07:00:00

2752阅读

关键词：EGFR靶向治疗

近日，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授上台分享了结直肠癌靶向治疗进展，李健教授表示肠癌的靶向治疗发展仍处于比较艰难的阶段，主要集中在寻找靶向治疗中有机会进行尝试的靶点。

1、RAD基因

大肠癌的靶向治疗主要集中在以上几个信号通路，而其中研究最多的还是RAS这条通路，相关的药物也是在这条通路上更多一些，所以我们首先来说RAS基因。

图中的绿色基因标志为RAS的下游基因，RAS被抑制之后，下游基因可能会出现的一些问题。所以当RAS被抑制时，我们可以通过RAS的下游基因入手，或者探究其他的旁路基因是不是会被激活。

RAS野生型的患者，长期接受抗EGFR单抗的治疗会出现RAS突变型，当进行抗EGFR单抗和免疫抑制结合时也会出现这个现象，而液体活检RAS突变型时效果不好。

反过来，RAS突变型的患者在治疗一段时间过后，RAS基因可能出现丢失，检测不到RAS基因，换句话说，一小部分的患者会从RAS突变型转化到RAS野生型。这两方面的变化可能会影响抗EGFR单抗的使用。这决定了抗EGFR治疗什么时候需要停下来，什么时候可以重新使用。

从突变型变成野生型是一个新的课题，突变之后，抗EGFR单抗是否还能够继续使用目前并不清楚，而且还涉及RAS基因降解的问题，降解之后，没有RAS基因突变，是否还能继续使用抗EGFR单抗治疗，这都是一些新的话题。

针对晚期结直肠癌RAS液体活检检测研究，可以探讨抗EGFR单抗的使用，但是这个问题目前还需要更深入的探讨。

关于RAS基因突变最重要的一点是KRAS G12C抑制剂 AMG 510 的出现。从G12C药物出现，我们就会发现，不同的KRAS的突变，其生物学特征也不尽相同，未来可能会对KRAS不同突变人群进行分类。但是根据病理特征对比，还没有发现显著的特征变化。

做了生存的对比，早期认为G13的突变预后比较好，G12的预后相对差一些，且根据数据显示，G12A G12S 相对好一些，原先认为G12C的预后比较差，但是根据对比结果显示，G12D更差一些。希望根据不同的基因突变的患者，能够给予不同的治疗策略。

如图，AMG50确实有些人取得了比较好的治疗效果，但是总体效果并不是非常好，PFS结果也只有4.2个月，但是至少是一个好的开端，未来更多的可能还是针对RAS通路下游基因进行更多深入的研究。

上图为RAS的信号通路图，RAS下游有RAF、MEK 、ERK，在早期MERK抑制剂联合PDL1在RAS突变型的治疗里面能达到20%的，在三期试验时失败了。MERK试验失败之后，又进行了ERK 的研究。通过抑制RAS基因的下游，达到对RAS基因最终的抑制作用。

同时李健老师也在进行对G12C突变肠癌PDX模型的药物检测。

2、BRAF基因

BEACON研究已经基本奠定了针对BRAF突变的靶点治疗，我们发现双靶和三靶的治疗效果是差不多的。临床三靶的价格相对高一些，但是临床上采用双靶治疗更多一些。而靶点治疗的通病在于使用之后会发现抑制率很高，与传统化疗治疗，效果更好一点，但是PFS并不长。

那么采用双靶治疗后效果不好怎么办呢？

李健教授进行了一些测序工作，探究在BRAF基因被抑制之后，有没有新的通路被激活。结果发现有些患者检测到MET基因扩增，有些患者检测达到新的KRAS基因突变。同时也在尝试应用一些MET的抑制剂，在部分患者中产生短期抑制作用。

在临床发现并不是所有的BRAF突变都表现为生物学行为不佳，有些BRAF突变患者，给予比较温和的治疗后，效果仍旧很好。为了寻找其特征，将临床上预后好以及预后不好的患者分别进行测序，发现预后比较好的患者中的CtDNA是检测不到BRAF突变的。结合临床来看，可能是由于肿瘤负荷的影响，也就是对于肿瘤负荷低的患者，不给予强烈的治疗，也会得到比较好的治疗效果。

3、HER-2基因

HER2在肠癌中总体表达不是非常高，中国人的直肠癌HER-2的表达率相对高一些，其比率为3.7%。所以肠癌里面HER2采用什么标准进行诊断需要进一步的探究。

此外，HER2的意义是什么呢？

首先HER2存在预后的意义，其次对抗EGFR单抗会有影响，在抗EGFR患者中会检查HER2，如果有HER2扩增的患者，在使用抗EGFR单抗时会相对慎重一些，有时会采用联合治疗，HER-1和HER-2共同抑制才有可能达到更好的效果。

另外一个重要的问题就是针对HER-2的靶向治疗，比如单靶抑制，或者使用抗体偶联药物( antibody-drug conjugate,ADC) 的抑制，还有双抗的使用。目前ADC药物和双抗的使用是靶向HER2最重要的两个药物。

药物治疗中大家比较熟悉的是HER-1/HER-2联合抑制，单独一个进行抑制起不到明显的效果，联合抑制之后才能取到比较好的效果。除此以外还包括其他的药物治疗方案，如下图

4、WNT通路

WNT通路的特点在于，它几乎发生在BRAF/KRAS突变的患者中，所以野生型的患者中一般都不存在WNT通路的激活，所以对于难治性的BRAF/KRAS突变的患者，至少我们多了一种药物，而对于WNT通路的抑制剂的研究还在继续，不过目前发现，对于WNT通路，通过抑制剂治疗单一的一个点，效果不会太好，一定需要联合抑制才能达到效果。

5、基因融合