一个外科医生的肿瘤战争：30年饱受针砭，不改初心

【172】一个外科医生的肿瘤战争：30年饱受针砭，不Moses Judah Folkman （February 24，1933-January 14，2008）是美国医学界家喻户晓的科学家，以其在肿瘤血管生成领域的研究而闻名遐迩。

1961年，28岁的Dr.Judah Folkman作为儿科外科医生接受职业训练，并在美国的马里兰州的美国国家海军医疗中心进行血液代用品的研究。无心插柳，他发现如果缺乏足够的血液供应，肿瘤细胞的大小将限制在1mm3以内.

这个发现就像是砸在牛顿脑袋上的苹果，一些疯狂的，在当时看起来荒诞无厘头的想法，在他脑中浮现。
如果那些肿瘤细胞，为了扩张增殖，是通过刺激新生血管的生成来支持？
如果这是真的，有什么办法可以用来阻止血管生长？肿瘤会被饿死吗？
Dr.Folkman 为自己的猜想“罗织”了丰富的理由--在他在哈佛医学院的第二年，他已经被认为是同一代人中最有前途的医生之一。
但即便如此，他也没有预料到他的想法会最终变成数十亿美元/年的医疗工业，现在更多地抗血管药物在肿瘤中被用于人体研究，并且在众多致命的疾病中表现出无法比拟的前景。
“
希腊神话中，有只名叫斯芬克斯的人面狮身怪兽，向俄狄浦斯王提出了一个谜题，试图最后吃掉这个英雄，如果它的谜面是，“抗血管生成作用机制的真相”，那么从1971年，Folkman在NEJM发表 《tumor angiogenesis :therapeutic implication 》以来50多年过去，前赴后继者众。从抗VEGF，阻断新生血管生成，饿死肿瘤，到提高血流灌注，改善缺氧，改善微环境，增强免疫，这些争论，甚嚣尘上，半个世纪尚无定论。师从Folkman多年的Heymach JV教授，评价说，angiogenesis is far more complecate than EGFR/ALK pathway .

”
NOVA: 对于肿瘤血管生成理论，您的第一个“啊哈”的瞬间是什么时候？

Dr.Folkman
最初的时候，是在1960年，当我们第一次在海军医疗中心的实验室中的玻璃管中看到，当我们将肿瘤细胞移植到那些离体器官时，所有的肿瘤在相同的大小就停止了生长。想其他生物学研究所提示，本应该是一个钟形的曲线，但是同一个大小，意味着有什么东西阻碍了肿瘤的生长。我们花了几年时间才发现，原来是缺乏供应血流的血管。我的直觉是，这一定至关重要！
但在当时，我并没有意识到，此后我花了30多年的时间来试图发现和理解这个过程，来解释肿瘤是如何通过自身募集血供来维系生长的。

NOVA：这些瞬间弥足珍贵，尤其是他们可遇而不可求。

Dr.Folkman
许多研究都相继失败。你花费了数年又数年，间歇性的挖掘出一些惊人的发现，而那些发现，前所未见，前所未闻。然后你知道，在你生命的那一天，那一分钟，你成为了历史上第一个知道这一发现的人，你开始能够理解，大自然到底造物的。

NOVA: ：你什么时候第一次向世人展示你的研究结果？

Dr.Folkman
1971,在NEJM上发表了一篇文章，我们将这个想法进行了第一次系统的阐述。首先，肿瘤血管是新生的，肿瘤需要募集那些血管；其次，它们通过释放一些信号因子来募集那些血管，我们成为TAF，肿瘤血管生成因子（tumor angiogenesis factor),因为我们不知道那到底是什么，以及它们是怎么扩散的。第三，我们进一步相信这些TAF，这些扩散的蛋白能够带来新生血管。第四，如果我们可以“关闭”肿瘤的这个过程，那么肿瘤将停留在非常小的状态，就像我们在甲状腺（离体器官）岛和术中的腹部内层看到的那样，它们（那些肿瘤）都是一样的大小，因为缺乏血管供应。
NOVA:你是否担心过你操之过急了？因为这个理论的验证在当时还需要许多的试验证据。

Dr.Folkman
我记得，在早些时候申请研究经费时，我写到，我描摹了一副未来图景的轮廓线--我们能够获得血管生成的抑制剂或促进剂，那会是纯的蛋白。你不会在今天的研究经费申请中和盘托出，你会更专注（保守）。well，是的，我应该更谨慎和自持，我透露了太多。
现在，Dr.John Ender's的实验室就在我的旁边。他因为发现了脊髓灰质炎病毒而获得了诺贝尔奖，他是一个非常学术的绅士。我把我的研究申请给他看，并且告诉他我担心我透露了太多。
他当场进行了阅读。我记得很清楚，他拿出了他的烟斗，然后说：“需要有”防盗“意识。我能预见到，在有人相信你的理论之前，需要花费10年时间用你自己的节律来推进这个研究。”他认为，也许这些理论是对的，但是我需要完成数以百计的研究才能够让别人相信这套理论。后来证实，我们的确进行了许许多多必要的研究。

NOVA: ：因为你是个外科医生而不是一个研究者，这是一个原因吗？

Dr.Folkman
作为外科医生，在当时确实是一个不利因素。因为外科医生的职业训练需要很长的时间并且是高度的体力消耗。就像是为了奥林匹克竞赛进行训练一样。我们往往缺少足够的时间进行研究或者是学术成就训练，而外科医生的确也缺少长时间进行基础医学学习和训练的时间和精力。
NOVA: 对您而言，哪个部分更困难，作为一名医生或是一名研究者？

Dr.Folkman
:临床医学是充满成就感的，所以人们愿意为之日以继夜的工作。病人会时不时给你打电话，说谢谢你拯救了他儿子的生命，诸如此类。但研究正好相反。那是年复一年的纠结和挫败。你必须学会坦然面对一个又一个没有结果的试验，和一个又一个拿不到经费的研究申请。你没有任何炫耀的资本。你总是被批评，有时候科学家也会对别人非常刻薄。他们以科学质疑的名义攻击别人的理论。这不是一个平顺的美好生活。


你需要知道边界在哪里，“我曾经富有，我也历经贫困，富有就一定是更好的吗？”well，作为临床医生远比做一个研究者容易讨多。我两者都做过，我知道，做临床医生更容易
NOVA: 是什么赋予你自信？支撑着你继续往前走？

well,我总是用一种很有意思的视角来解读这一切，没有其他人知道，只有我在操纵台前。并不是外科医生在批评，而是那些基础医学科学家，而我知道，他们中的大多数人根本没有“遇见”过肿瘤，除了在培养基里。我知道他们没有经历过我的经历。
肿瘤生长在眼睛，在腹膜腔，在甲状腺，在许多其他地方呈三维生长，并且需要血流供应，以及肿瘤原位生长和休眠等待的这个理论，我都见到过。
所以我坚信，并且不断的强调，这些理论，是正确的，只是需要漫长的时间，让人们看到它。
NOVA: 那么从什么时候开始，你的研究成果开始慢慢在其他研究着中发挥影响？

Dr.Folkman
一直到70年代，人们开始说，好吧，真的有新生血管，我们同意了。但是那只是死亡的肿瘤细胞的副产品。它就像是伤口的脓汁一样。在Robert Auerbach来到我们的实验室担任客座教授期间，这是一个传统的思潮。随后，他进行了试验，并且在一篇简明扼要的文章中反驳了这一理论。他在兔子的眼睛中植入了活的肿瘤细胞，然后在另外的兔子眼睛中植入了死亡的肿瘤细胞，然后不出所料，死亡的肿瘤细胞无法产生新生血管，只有活的肿瘤细胞可以。他证实，只有活的肿瘤细胞可以募集血管供应。这个简单的文章改变了大多数人的想法。


我可以说，真正改变大多数基础医学家想法的分水岭，是在1989年。当越来越多的研究结果从我的实验室涌现，从Genentec的实验室涌现，从欧洲的实验出现，都证实肿瘤细胞不但可以诱导新生血管而且还具有血管依赖性，绝大多数的科学家开始接受这个理论。但这花费了太多时间。
NOVA: 1984年，你的团队在SCIENCE上发表了关于血管生成因子的第一篇报道。一石激起千层浪。

Dr.Folkman
: 这篇报道具有巨大的革命性的影响力。几乎一夜之间，所有的批评都转向了（我的）反对者，因为人们开始看到，在这个领域，我们发现了一个分子（因子）。在当时那是第一个，现在我们知道有17个。
我开始思考，到底有没有一个成血管的因子。我们在这上面花费了数年时间。总体而言，如果你在4-5年间没有任何发现的话，人们会说，根本什么都没有。




在科学领域，坚持不懈和顽固不化，只有一线之隔！

Dr.Folkman
甚至连你自己都不知道，你是在正确的方向上坚持不懈，还是在错误的方向上冥顽不灵。当然，你可以固执己见勇往直前，那被称为“牛脾气”。我有时候都觉得，我们越过了那条边界，在注定没有结果的领域挥金如土。

当我们终于发表了这一发现时，终于如释重负，它确确实实存在这。它就像是一颗人造卫星，美国拥有所有可以发射卫星的信息，但却让俄罗斯抢了先机。然后突然，我们对自己说，你做到了。当人们看到你真的可以找到血管生成因子的时候，他们就开始寻找其他的。

未完待续