HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药机制及PAM通路抑制剂破局分析

小五

来源:觅健 2026-01-06 05:48:32

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关键词：耐药内分泌治疗

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年11月27日 18:38

天津

导读

在乳腺癌的众多亚型中，激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的亚型，内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂已成为晚期患者的标准疗法。然而，耐药性的出现不可避免地限制了长期疗效，导致疾病进展。研究提示，PAM信号通路与乳腺癌内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药密切相关，目前靶向磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM通路）的相关药物在临床研究中显示出良好疗效。本文系统介绍了CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的耐药机制，详细解析了PAM信号通路抑制剂的作用机制及目前临床中的PAM通路抑制剂选择。

1. 内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药机制HR+/HER2-乳腺癌的治疗依赖于阻断雌激素信号通路和调控细胞周期。内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或氟维司群）通过拮抗雌激素受体（ER）或降低雌激素水平来抑制肿瘤生长[1,2]。而CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）则通过阻止CDK4/6的激活，诱导G1期细胞周期停滞，从而抑制肿瘤细胞的增殖[3]。尽管这些治疗方法取得了明显的疗效，但获得性耐药几乎不可避免，其背后涉及多种复杂的分子机制。

内分泌治疗耐药的主要机制包括ER信号通路的改变和旁路信号激活。例如，ESR1基因突变（如Y537S和D538G突变）导致ER可在不依赖雌激素的情况下激活，使肿瘤对他莫昔芬或芳香化酶抑制剂不敏感[4]。此外，生长因子受体通路（如EGFR、IGF-1R）的上调可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）或PAM信号的交互作用，绕过ER依赖性生长[5,6]。PIK3CA突变（见于约40% 的HR+乳腺癌患者）持续激活PAM通路，促进细胞生存和增殖，与乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关[7]。

在临床实践中，多种CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利）已显示出改善无进展生存期（PFS）的益处，但耐药问题普遍存在。CDK4/6抑制剂的耐药机制则与细胞周期调控失调密切相关。RB1基因缺失或突变可解除CDK4/6对细胞周期的控制，导致药物失效[8]。Cyclin E1过表达与CDK2激活可补偿CDK4/6抑制，驱动细胞周期进展[9]。此外，PAM通路的激活通过上调Cyclin D1或抑制凋亡，间接促进耐药[10]。其他机制包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号上调以及上皮-间充质转化和信号传导蛋白3等[11]。这些途径共同导致CDK4/6抑制剂疗效下降，亟需新策略以克服耐药。

2. 内分泌和CDK4/6抑制剂耐药后基于PAM通路抑制剂的治疗策略PAM通路作为细胞内的重要信号转导通路，已被证实与乳腺癌内分泌治疗、化疗、靶向治疗耐药密切相关，其主要包括PI3K、AKT、mTOR三个信号节点以及一个负调节因子 PTEN[12]。

PI3K是由催化亚基和调节亚基组成的异源二聚体，根据结构和底物的特异性不同，PI3K可分为3类，其中Ⅰ类PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型[12]。Ⅰ类PI3K根据催化亚基的不同分为四种亚型，由PIK3CA编码的p110α是PI3K中最常发生改变的催化亚基[12]。AKT是PI3K下游的主要效应分子之一，分为三种亚型[12]。肿瘤中AKT激活主要源于上游信号通路激活、AKT1突变、PTEN功能丧失和PIK3CA突变[12]。AKT一旦被激活，就会磷酸化细胞核和细胞质内的许多目标分子，从而触发级联反应，激活包括mTOR在内的下游底物，从而驱动肿瘤细胞的生长、增殖和血管生成[12]。

根据PAM通路的关键分子，相关抑制剂主要分为PI3K抑制剂、AKT抑制剂和mTOR抑制剂，这些抑制剂通过靶向PAM信号通路中的不同节点来阻断信号的传递，从而抑制癌细胞的增殖和存活。目前已在国内获批相应适应证的PAM通路抑制剂包括伊那利塞（PI3K抑制剂）、卡匹色替（AKT抑制剂）和依维莫司（mTOR抑制剂）。

根据《PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025 版）》推荐，目前对 HR+/HER2- 的晚期或转移性乳腺癌患者，应检测PIK3CA、AKT1和PTEN基因的改变，同时根据患者既往治疗、基因检测结果等应给予不同的治疗策略：

根据INAVO120研究的结果，对于内分泌抵抗、PIK3CA突变、HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者，建议使用伊那利塞+哌柏西利+氟维司群。该治疗可在辅助内分泌治疗期间或完成后考虑[12]。基于CAPItello‐291研究，对于存在PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，推荐使用卡匹色替联合氟维司群进行治疗。该疗法适用于疾病复发或进展的内分泌治疗期间或之后。此外，对于存在PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变且既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群是一种可行的治疗选择[12]。根据BOLERO系列研究和MIRACLE研究的结果，推荐依维莫司联合依西美坦作为治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的选择，这些患者在之前接受内分泌单药治疗或联合治疗后病情出现进展[12]。

结论

HR+/HER2-乳腺癌的耐药机制复杂，涉及ER信号改变、细胞周期失调和通路交互作用。PAM通路抑制剂在临床前和临床研究中显示出克服耐药的潜力。在同类药物研发中，多种PAM通路靶向药物正在探索中，各自具有独特的作用特点和临床开发进展。随着精准治疗理念的发展，PAM通路抑制剂有望成为耐药患者的重要治疗选项，从而推动个体化治疗进展。

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