毒性累积是首要顾虑。替吉奥在体内转化为5-FU，其伴随的吉美嘧啶与奥替拉西钾虽可减轻部分毒性，但连续给药>6个月仍可能引发骨髓抑制、持续腹泻、手足综合征及黏膜溃疡。日本多中心回顾显示，用药>12个月者Ⅲ级以上白细胞下降率由6%升至19%，需减量或停药的比例翻倍。
耐药风险同样存在。长期使用可上调肿瘤细胞内二氢嘧啶脱氢酶活性，5-FU代谢加速，疗效递减；部分患者在9-12个月后疾病控制率下降30%以上。
因此，临床通常采用“间歇式”策略：连续服28天、休14天为一个周期，每2周期复查影像与肿瘤标志物；若病情稳定且毒性可控，可继续，但总疗程一般不超过1年，超过者需多学科会诊评估风险-获益比。

是否延长用药取决于治疗目标与疗效评估：

药代动力学数据显示，食物可降低奥替拉西钾峰浓度约20%，从而减少胃肠道刺激，因此说明书明确**“早、晚餐后30分钟内口服”。
固定时间间隔更重要：每日2次者建议早8点与晚8点**，保持12h±1h波动范围，可维持5-FU稳态血药浓度，降低峰谷差异，既保证疗效又减轻黏膜毒性。
若患者夜间胃食管反流明显，可将晚间剂量提前至晚餐后即刻服用，并配合床头抬高，无需刻意追求睡前服用。