PIK3CA、AKT、mTOR，一网打尽ER⁺乳腺癌治疗新路径
PIK3CA、AKT、mTOR，一网打尽ER⁺乳腺癌治疗新路径
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良医汇肿瘤资讯
2025年09月18日 20:10
整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌为最常见的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌的70% 。PI3K/AKT/mTOR信号通路的频繁激活在该类肿瘤的发生发展及内分泌治疗耐药中扮演关键角色。随着特异性PIK3CA抑制剂alpelisib及pan-AKT抑制剂capivasertib的临床应用，针对该通路的靶向治疗取得实质进展。【肿瘤资讯】精选丹麦南丹麦大学Carla L. Alves学者发表于International Journal of Molecular Sciences的综述进行解读与总结1，回顾了该通路在ER⁺乳腺癌中的作用机制，综述了各类靶向抑制剂的研究现状，并探讨联合与序贯治疗策略的前景，以期为临床实践提供理论支持。引言PI3K/AKT/mTOR信号通路在调节细胞增殖、生长、代谢及存活等多种生物学过程中具有重要作用。其激活多由受体酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶联受体（GPCR）介导，并通过PIK3CA、AKT1、PTEN等关键基因突变导致信号持续增强。在乳腺癌中，尤其是ER+亚型，该通路异常激活发生频率高达70% ，已成为治疗干预的重要靶点（图1）。
PI3K/AKT/mTOR信号通路及其可靶向调控因子简图PI3K/AKT/mTOR通路在ER+乳腺癌中的生物学意义PI3K通路与ER通路存在双向交互：PI3K通路可通过AKT和S6K1磷酸化ERα，从而在无激素条件下诱导其转录活性；反过来，ER激活也可促进RTK表达或直接与PI3K调节亚基p85α结合，进而激活该通路（图2）。约30–40% 的ER+乳腺癌存在PIK3CA激活性突变，造成p110α亚基酶活性升高，从而增强细胞增殖并抑制凋亡。临床前研究显示，PI3K/AKT/mTOR信号可介导对长期雌激素剥夺的耐药性，而其抑制可恢复对内分泌治疗的敏感性。上述证据提示，联合ER与PI3K通路的双重抑制策略具有潜在临床价值。
PI3K/AKT/mTOR通路与雌激素受体（ER）通路在ER⁺乳腺癌中的交叉调控不同靶点药物的研究进展mTOR抑制剂
mTORC1抑制剂everolimus在BOLERO-2和TAMRAD研究中显著延长了内分泌治疗失败后ER+晚期乳腺癌患者的PFS。然而，其毒性（如口腔炎、高血糖）限制了广泛应用。新一代mTORC1/2双重抑制剂（如sapanisertib）正在临床试验中展现更优的活性。
pan-PI3K抑制剂
buparlisib和pictilisib等广谱PI3K抑制剂虽在BELLE系列试验中显示一定疗效，但伴随显著毒性（如抑郁、皮疹等）而难以临床推广。PI3Kα特异性抑制剂
alpelisib是首个被批准用于PIK3CA突变型ER+乳腺癌的PI3Kα选择性抑制剂，在SOLAR-1 III期研究中将PFS从5.7个月提高至11.0个月（p < 0.001）。但其在新辅助试验（NEO-ORB）中的疗效有限，提示其优势主要体现在转移性疾病中。
AKT抑制剂
AKT抑制剂在ER⁺乳腺癌中的研究不断取得进展。其中，capivasertib在针对ER+/HER2−晚期乳腺癌的FAKTION与CAPItello-291试验中均表现亮眼且疗效不受AKT突变状态限制。其对PTEN丧失或AKT1 E17K突变的肿瘤具有潜在优势，未来有望为此类患者提供更多治疗选择。此外，ipatasertib作为另一种广谱AKT抑制剂，也在TNBC及其他乳腺癌亚型中显示出一定疗效，正在联合CDK4/6及ER靶向药物进行评估，其临床定位逐步清晰。 PI3K/mTOR双重抑制剂
gedatolisib因能同时抑制PI3K与mTOR，避免负反馈激活，被认为可提供更完全的通路阻断。目前其作为三联治疗组分之一在VIKTORIA-1 III期试验中接受评估。治疗优化策略与组合探索临床数据表明，联合ER抑制剂、CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）与PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂，可在治疗敏感与耐药模型中均展现协同效应。三重靶向治疗虽具有理论优势，但毒性与耐受性成为限制因素，需通过药物剂量优化与生物标志物筛选进一步改进。此外，对于PIK3CA突变且PTEN未缺失患者，当前证据支持优先考虑alpelisib或其他PI3Kα特异性抑制剂作为靶向治疗方案之一；而存在多基因改变或PTEN缺失者，则推荐使用pan-AKT或双重PI3K/mTOR抑制剂。小结PI3K/AKT/mTOR通路的深入理解及其靶向药物的发展，为ER+乳腺癌的治疗带来了新曙光。未来治疗策略需围绕精准分型、毒性控制与三联方案优化开展，结合多中心随机对照试验与真实世界数据，进一步提升治疗效率并延缓耐药进程。随着在研药物的不断推进与生物标志物的临床转化，PI3K通路靶向治疗有望与CDK4/6与ER抑制剂共同构成ER+乳腺癌的三大支柱性治疗方案。
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沒姷铷餜谢谢分享
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2025-10-02 23:03:24 有用(0)
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山东--刚刚好谢谢分享
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2025-10-02 13:11:53 有用(0)
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一条鱼61.3-16谢谢分享
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2025-10-02 15:33:28 有用(0)
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