肿瘤患者的高脂血症：卫士还是杀手？
肿瘤患者的高脂血症：卫士还是杀手？
原创
田海英,石汉平
肿瘤代谢与营养
2025年04月09日 08:00
北京
文章来源：田海英,石汉平.肿瘤患者的高脂血症:卫士还是杀手?[J/CD].肿瘤代谢与营养电子杂志,2025,12(1):1-6.文章链接：https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=lwcs1eIaudhmNEKDCDy9nTU0zFnVOhKDwVGh5bKQJrMqmqhI_w6a3hUjVwEqeG8CH0oRHsiGKG1z_xTvVWP4jQscNMaG1dROQNEihdDi4YfyYv1TyrSC_UdzvBXw-VzHflbGTHYLntZocqwxCOmskTTWpGSTUYPjU6bJ6xKCfxr9cNdxXIBo7l-7bWsC5M4q&uniplatform=NZKPT&language=CHS 专家介绍石汉平，医学博士，外科学教授，主任医师，博士生导师。首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤营养与代谢中心主任。美国外科学院院士（FACS）。美国约翰斯•霍普金斯大学（Johns Hopkins University）外科学博士后，美国罗格斯大学（Rutgers University）外科学博士后。国家市场监管重点实验室（肿瘤特医食品）主任，国家重点研发计划项目首席科学家，国家自然科学基金重大项目二审专家。中国抗癌协会副理事长，中国营养保健食品协会副会长，中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会主任委员，中华医学会肠外肠内营养学分会第五届主任委员。发表学术论文650篇，其中SCI收录论文151篇，主编专著32本。获省部级科技进步奖一等奖3项、二等奖6项、三等奖1项。 摘要:高脂血症又被称作血脂代谢异常,其内涵包括甘油三酯升高、总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高和高密度脂蛋白胆固醇降低,脂代谢异常是恶性肿瘤患者最重要的代谢改变之一,这可能与恶性肿瘤的发生、发展、转移和预后密切相关。高脂血症与恶性肿瘤的关系尚未阐述清楚,有文献报道高脂血症是恶性肿瘤的危险因素,对其生存预后产生不良影响。也有学者认为总胆固醇升高是肿瘤的保护因素,并且与肿瘤患者的总死亡率下降相关。目前对于肿瘤的血脂管理,国际上并没有确切的指导意见,大量的文献研究结果认为血脂异常与肿瘤的关系非常复杂。脂质是生物膜和细胞结构重要组成部分。脂质用于能量储存和代谢,并作为许多细胞活动的信号分子发挥重要作用。脂质在恶性肿瘤中的分子生物学机制更加复杂。本文将基于常见恶性肿瘤患者营养状况与临床结局相关性研究(INSCOC)结果并且结合国内外文献报道做系统综述,进一步阐述高脂血症与恶性肿瘤相关性。 高脂血症也被称为血脂异常,是由一系列因素引起的脂质代谢异常,包括血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的升高以及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的降低。高脂血症对大多数肿瘤的影响尚未明确。肿瘤微环境中的肿瘤细胞,在肿瘤进展过程中,对营养物的需求在不断变化,会利用脂质代谢来支持其快速增殖、存活、迁移、侵袭和转移。血脂对肿瘤的影响尚未明确,有文献表明高脂血症可能会提高乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等恶性肿瘤的发病率,对预后产生不良影响。高脂血症会增加乳腺肿瘤的生长速度、发病率和转移风险。但是,有些文献认为它们之间没有明确的相关性。例如,有文献报道HDL-C、LDL-C和TG对胃癌患者的预后没有意义。还有一些文献认为肿瘤与血清胆固醇水平呈现负相关。一项184例胃癌患者的回顾性分析显示,低HDL-C水平是胃癌患者的不良预后因素,但该研究的样本量较小。另一项研究显示高LDL-C水平是胃癌死亡的独立危险因素。石汉平等研究结果认为高脂血症对肿瘤患者总生存(OS)期的影响,受到体质指数(BMI)水平和高脂血症的类型的影响。本文将基于常见恶性肿瘤患者营养状况与临床结局相关性研究(INSCOC)结果并且结合国内外文献报道做系统综述,进一步阐述高脂血症与恶性肿瘤的相关性。 1脂质的代谢与恶性肿瘤糖脂和磷脂(分为磷酸甘油酯和鞘脂)与胆固醇都是生物膜的主要成分。胆固醇也是合成脂溶性维生素和类固醇激素的底物。作为糖脂和磷脂的主要成分,脂肪酸(FA)可以与甘油部分酯化形成甘油三酯,甘油三酯可以在体内存储为脂肪组织,在机体需要的时候氧化水解,并产生大量ATP为机体提供能量。除了能量代谢和构成细胞膜结构外,脂质还可以作为第二信使进行信号转导,磷脂酶C(PLC)、磷脂酶D(PLD)、磷脂酶A(PLA)可以产生许多生物活性的第二信使,例如二酰基甘油、磷脂二酸、溶血磷脂酸和花生四烯酸。这些分子触发RAS蛋白、PI3Ks、蛋白激酶C、RAC、RHO和其他几种可促进肿瘤发生的信号轴的激活。此外,固醇包括氧化固醇和胆固醇,是固醇调节元件结合蛋白(SREBP)激活下游基因表达的关键调节因子,因此其水平影响肿瘤的脂肪生成。胆固醇构成信号转导的成分,也可以共价修饰刺猬蛋白和平滑蛋白,以激活刺猬信号转导。2脂肪酸相关蛋白与恶性肿瘤的相关性脂质膜中已知的FA蛋白转运蛋白包括CD36(也称为FA移位酶)、FA转运蛋白家族和质膜FA结合蛋白(FABP),所有这些蛋白在肿瘤中都显示出基因和蛋白质表达的增加。高CD36表达与乳腺癌、卵巢癌、胃癌和前列腺癌肿瘤患者的不良预后相关。在肿瘤患者中,抗人类表皮生长因子2(HER2)治疗后,如果CD36表达增加,则提示与治疗后生存率低相关。相应地,HER2抑制剂拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞增加FA摄取,并且CD36抑制拉帕替尼耐药的肿瘤细胞的生长,但不抑制拉帕替尼敏感的肿瘤细胞。 3胆固醇代谢与恶性肿瘤的相关性肝脏是主要的胆固醇生物合成器官,将胆固醇作为极低密度脂蛋白输送到血液中,在血液中,极低密度脂蛋白被加工成LDL-C,供外周细胞上的LDL-C受体摄取。细胞吸收的胆固醇最终到达内质网进行传感、运输或酯化。LDLR受体的表达和小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌和胰腺导管腺癌患者的不良预后呈正相关。高脂血症小鼠中,高表达HER2的乳腺癌细胞和胰腺导管腺癌细胞中LDLR的缺失,降低了胆固醇摄入,抑制肿瘤生长。哺乳动物3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)是胆固醇生物合成的限速酶,位于内质网,并将羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸。HMGCR在多种肿瘤中的表达上调,包括胃癌、胶质母细胞瘤和前列腺癌。HMGCR的过表达促进了这些肿瘤细胞的生长和迁移,而HMGCR的敲低则抑制了肿瘤发生。抑制HMGCR靶点已经成为治疗实体瘤和血液肿瘤以及耐药性肿瘤的目标。角鲨烯单氧化酶(SM,由SQLE编码)是与内质网相关的胆固醇生物合成的第二个限速酶,位于HMGCR下游,将非甾醇中间体角鲨烯转化为2,3(S)-氧代角鲨烯。与HMGCR类似,SM也是SREBP2的靶点。SM具有一个胆固醇感应结构域(N末端的前100个氨基酸,称为SMN100),该结构域以胆固醇依赖的方式调节SM的泛素酶降解,而不是依赖于INSIG、24,25-二氢拉诺醇或侧链氧甾醇。作为胆固醇合成的前馈因子,角鲨烯直接与N100区域结合,从而减少SM与MARCH6的相互作用和泛素化。SQLE基因在多种肿瘤中的表达均有增加,例如在非酒精性脂肪性肝病引起的肝细胞癌中检测到其过表达,并且与胰腺癌的放射抗性及乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和鳞状肺癌的进展或预后不良有关。此外,SCLC细胞的增殖对SM抑制敏感性增加,这并非由胆固醇生物合成抑制引起,而是由角鲨烯这一SM底物的有毒积累导致的。SM的表达缺失在间变性淋巴瘤激酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤细胞中被发现,导致胆固醇的营养性缺陷,使这些细胞依赖LDLR摄取胆固醇来促进肿瘤生长。这些发现揭示了不同类型肿瘤中胆固醇代谢的独特特征。 4体质指数与恶性肿瘤的相关性BMI通常被用来衡量肥胖,并与肿瘤的发病率和死亡率密切相关。一般来说,肿瘤死亡率随着BMI的增加而增加,呈线性趋势。2009年的一项合作分析发现,BMI每增加5kg/m2,肿瘤死亡率就会增加约10% 。此外,大多数超重患者,无论男女,患肿瘤的风险都会增加40% ～80% 。据报道,胃肠道肿瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的死亡率随着BMI的增加而增加。在女性患者中,妇科肿瘤的死亡率随着BMI的增加而增加。在男性患者中,白血病、食管癌、胃癌和前列腺癌的死亡率随着BMI的增加而增加。肥胖对肿瘤风险影响的机制包括其与胰岛素抵抗、高水平胰岛素样生长因子、内源性类固醇的产生和慢性炎症状态具有相关性。但是一些研究发现肥胖的肿瘤患者预后要好于偏瘦的患者,而这种现象叫作肥胖悖论。一项荟萃分析表明,直肠癌、肺癌和黑素瘤的肥胖患者预后更好。Abdel-Rahman O等发现,肥胖患者(BMI>30kg/m2)的存活率最高,而体重不足患者的存活率较低。Ranallo N等报道,体重不足患者(BMI≤18.49kg/m2)的中位无进展生存期短于正常体重患者。 5血脂异常与恶性肿瘤的相关性脂质代谢异常是肿瘤恶液质的常见原因,其特征是分泌大量细胞因子和介质,导致局部重度炎症,从而损伤肌肉细胞和组织。反过来,随着肌肉萎缩和肿瘤进展的发生,异常的能量代谢进一步加剧了脂质代谢异常。特别是在肿瘤恶液质期,脂肪组织经历褐变过程,导致异常的脂质动员和代谢紊乱。因此,脂质代谢异常是与恶液质相关的重要因素。纠正血脂异常可以在一定程度上缓解恶液质的出现,从而改善预后。研究表明,在肿瘤患者中经常观察到血脂异常,这增加了其对肿瘤的潜在预后价值。据报道,肿瘤患者血脂水平的变化与肿瘤进展有关。几项研究表明,脂质代谢的改变有助于细胞迁移、侵袭和血管生成。然而,血清脂质标志物对肿瘤预后价值的影响仍然存在争议。Zhou P等报道指出,高水平的HDL-C是肿瘤患者OS期的保护因素,而Loh TP等也报道低HDL-C水平与肿瘤的预后呈负相关。石汉平等研究结果认为高脂血症对肿瘤患者OS期的影响,因BMI水平和高脂血症的类型而异,低体重且伴有高脂血症的肿瘤患者预后最差(图1)。血脂异常与BMI存在显著的交互作用,肥胖患者中出现血脂异常也是非常常见。有高脂血症的肿瘤患者死亡风险高于不伴有高脂血症的肿瘤患者,但是在超重患者中,其对OS期的影响并无显著性。在所有参与者中,低HDL-C水平是OS期的一个危险因素,而高TC和高HDL-C水平则与OS期没有相关性。高TG水平在低BMI的患者中是一个危险因素,在高BMI患者中则是一个保护因素,而在正常体重患者中对OS期没有显著影响。HDL-C在肿瘤预后中的重要性不容忽视,尽管HDL-C影响肿瘤预后的生物机制尚不清楚。在肿瘤患者中,系统性炎症反应在肿瘤进展中发挥了关键作用。HDL-C可以调节细胞因子的产生,发挥抗炎和抗氧化作用,这可能是其保护机制。HDL-C进入细胞周期的过程是通过一种依赖于有丝分裂原激活蛋白激酶的通路介导的,并对细胞周期产生显著影响。许多肿瘤的关键基因与脂质代谢密切相关,二者相互促进。快速增殖的肿瘤细胞可能会消耗HDL-C,以致影响血清中HDL-C水平。这可能解释了为什么低HDL-C水平是肿瘤患者的一个危险因素。甘油三酯是人体所需的重要能量物质。BMI患者中甘油三酯水平升高可能与良好的营养状态有关,因为高BMI患者通常处于较早的肿瘤分期且身体状况较好。因此,在高BMI患者中,有高甘油三酯血症的患者预后较好。肿瘤是一种慢性消耗性疾病,患者经常经历严重的体重下降或恶液质。BMI是衡量营养不良的重要指标,BMI较高的患者不容易受到营养不良的影响。细胞内脂解可能是血清中甘油三酯水平升高的主要原因,而肿瘤负担加重了这一脂解过程,使恶液质加剧。在低BMI患者中,高甘油三酯血症可能源于增强的细胞内脂解和外源性脂质的利用减少,且这也是导致经历体重下降患者脂肪性恶液质发展的关键机制。 7小结与展望肿瘤细胞中的脂质代谢不仅可以通过细胞内的致癌信号进行调控,还受到由多种细胞、细胞因子、生长因子、DNA、RNA和营养物质(包括脂质)组成的肿瘤微环境的影响。反过来,异常的脂质代谢会重新导向肿瘤细胞中的致癌信号通路,并通过包括脂质在内的分泌成分影响邻近的正常细胞群体。这种复杂性突显了研究肿瘤细胞中脂质代谢网络的必要性,同时也需要研究肿瘤微环境中相互联系的通路,以及干扰肿瘤微环境中细胞的脂质代谢对肿瘤进展和治疗反应的影响,尤其是对抗肿瘤免疫和抗血管生成反应的影响。 总之,高脂血症是肿瘤患者生存的独立危险因素。然而,它对OS期的影响因BMI和患者的高脂血症类型而异。因此,在评估高脂血症对肿瘤患者OS期的影响时,应同时考虑BMI和高脂血症的类型。体重过轻/高脂血症或低HDL-C的肿瘤患者预后最差,这值得关注,并需及时调整血脂水平。这项研究强调了在肿瘤患者中重新考虑降脂策略的必要性,并呼吁在这一领域开展进一步研究。
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山东--刚刚好谢谢分享
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2025-04-10 17:40:01 有用(0)
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沒姷铷餜谢谢分享
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2025-04-10 18:21:30 有用(0)
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简简单单123谢谢分享
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2025-04-10 11:00:41 有用(0)
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掌心7699谢谢分享
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2025-04-10 14:32:16 有用(0)
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一条鱼61.3-16谢谢分享
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2025-04-10 14:46:26 有用(0)
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