癌症侵袭和微环境：可塑性和互惠性

小五

来源:觅健 2024-11-11 06:45:27

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关键词：转移

Cell | 癌症侵袭和微环境：可塑性和互惠性

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2024年11月10日 08:00 北京 1人听过

癌症是全球面临的重大健康挑战之一，其侵袭和转移是导致癌症患者死亡的主要原因。肿瘤细胞从原发部位侵入周围组织，并通过血液或淋巴系统扩散到远处器官，形成转移灶。这一过程涉及肿瘤细胞与微环境之间复杂的相互作用，包括细胞-基质和细胞-细胞黏附、蛋白酶活性以及细胞因子和生长因子的释放等。深入了解癌症侵袭和微环境之间的关系，对于开发新的癌症诊断和治疗策略具有重要意义。

本文深入探讨了癌症侵袭和微环境之间的复杂关系，阐述了癌症侵袭过程中的细胞和分子机制，以及肿瘤细胞与周围微环境之间的相互作用和适应性变化。以下是文章的核心内容概述：

1. 癌症侵袭与转移的基本概念：

定义与过程：

癌症侵袭是一个细胞和组织驱动的过程，包括局部侵袭和远处转移两个阶段。局部侵袭是指肿瘤细胞激活特定信号通路，改变细胞骨架动力学，破坏细胞-基质和细胞-细胞连接，迁移到邻近组织。转移则是指肿瘤细胞进入血管或淋巴管，穿透基底膜和内皮细胞，在远处器官定植。

细胞迁移的方式：细胞迁移主要有个体细胞迁移和集体细胞迁移两种方式。个体细胞迁移包括五个分子步骤：细胞骨架极化、前缘突起、局部蛋白水解、肌动球蛋白收缩和后缘黏附键转换。集体细胞迁移则涉及细胞-细胞黏附和多细胞协调，可形成不同的形态，如小簇、实心条索或带有内腔的结构。

2. 癌症侵袭的分子机制：

细胞-基质黏附受体：整合素是主要的细胞-基质黏附受体，可与多种细胞外配体结合，介导细胞黏附和机械传导。CD44及其可变剪接变体可与透明质酸等结合，参与细胞信号传导和细胞迁移。膜结合蛋白聚糖如 syndecans 和 glypicans 也可与细胞外基质成分相互作用，增强细胞黏附。

细胞-细胞黏附受体：钙黏蛋白家族成员介导同型和异型细胞-细胞黏附，在肿瘤细胞的集体迁移中起重要作用。免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子（CAM）通过与肌动蛋白细胞骨架的连接，介导肿瘤细胞之间的同型相互作用以及肿瘤细胞与其他组织细胞之间的异型相互作用。

蛋白酶系统：包括基质金属蛋白酶（MMPs）、ADAMs、组织蛋白酶、尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）及其受体uPAR等在内的多种蛋白酶系统在肿瘤和基质细胞中上调，通过降解细胞外基质、加工其他蛋白酶和细胞表面受体以及调节细胞外生长因子的可用性等机制促进肿瘤侵袭和进展。

趋化因子、生长因子及其受体：肿瘤细胞和激活的基质细胞释放的趋化因子、细胞因子和生长因子可诱导肿瘤细胞从固定状态转变为移动状态，通过激活细胞内信号网络促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，同时也影响基质细胞的活性和招募循环中的白细胞和前体细胞进入肿瘤微环境。

3. 癌症侵袭的异质性和可塑性：

侵袭途径的异质性：癌症侵袭和转移依赖于两种相互关联的细胞逃逸策略：一是沿着预先存在的组织结构移动，二是通过蛋白水解破坏组织结构产生新的空间。组织结构的引导作用可分为二维和三维，包括上皮/内皮表面、基底膜、结缔组织和其他组织特异性结构等。

细胞-细胞连接的可塑性：上皮-间充质转化（EMT）：EMT是肿瘤细胞侵袭的重要分子程序，通过生长因子诱导转录抑制因子的激活，抑制E-钙黏蛋白的转录，从而增强Rac依赖的间充质迁移，促进细胞生长、存活和干细胞特性的重新出现。EMT可以是完全的，也可以是部分的，甚至可以出现类似EMT的传播而没有相关基因表达模式。

细胞-基质相互作用和细胞骨架动力学的可塑性：细胞迁移的执行机制是可塑的，允许肿瘤细胞在不同的迁移模式之间转换，以适应环境变化和治疗挑战。这种可塑性可能源于组织微区域的变化以及对治疗的反应，导致肿瘤细胞的信号转导和功能发生改变，进而影响肿瘤的侵袭和转移。

4. 肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用：

肿瘤微环境的组成和功能：肿瘤微环境包括基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞）、细胞外基质成分以及细胞因子和生长因子等。基质细胞在肿瘤细胞的刺激下被激活，通过沉积细胞外基质成分、释放细胞因子和生长因子以及重塑组织结构等方式，影响肿瘤细胞的功能，促进肿瘤生长和侵袭。

肿瘤细胞与微环境的相互影响：肿瘤细胞和微环境之间存在着动态的相互作用，肿瘤细胞释放的因子可激活基质细胞，而基质细胞反过来又影响肿瘤细胞的行为。这种相互作用导致肿瘤细胞和微环境的表型和功能发生改变，促进肿瘤的进展和转移。例如，在乳腺癌中，基质细胞分泌的TGF-β可诱导肿瘤细胞发生EMT，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

5. 癌症侵袭的研究方法和治疗策略：

研究方法：包括二维和三维显微镜技术、活体显微镜技术以及组织病理学分析等，这些方法可用于研究肿瘤细胞在体内的侵袭过程，以及肿瘤细胞与微环境之间的相互作用。

治疗策略：基于对癌症侵袭机制的理解，可针对肿瘤细胞的迁移、黏附、蛋白酶活性以及肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子等靶点开发新的治疗策略，如使用小分子抑制剂、抗体药物和基因治疗等方法，以抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

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