激素受体阳性转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药性的深刻见解--下篇

小五

来源:觅健 2024-09-13 08:59:41

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关键词：内分泌治疗耐药转移

突破治疗屏障：激素受体阳性转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药性的深刻见解--下篇

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2024年09月11日 08:00 北京听全文

突破治疗屏障：激素受体阳性转移性乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药性的深刻见解--下篇

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亮点Highlights

•揭示CDK4/6在激素受体阳性乳腺癌中的关键作用。

•深入解析CDK4/6抑制的耐药机制。

•应对CDK4/6抑制剂耐药性的创新策略正在涌现。

摘要

随着细胞周期依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的出现，特别是与内分泌治疗相结合作为主要方案，激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗格局发生了显著变化。然而，在HR+转移性乳腺癌中，针对CDK4/6抑制剂耐药机制的演变对疾病管理提出了重大的挑战。本综述探讨了耐药性背后的多样化基因组景观，包括细胞周期紊乱、致癌信号通路偏离、DNA损伤反应（DDR）机制缺陷以及肿瘤微环境（TME）的变化。此外，还讨论了克服耐药性的潜在策略。包括内分泌治疗的进展、细胞周期组分的靶向抑制、AKT/mTOR通路的抑制、FGFR通路的探索、抗体药物偶联物（ADCs）的使用，以及将免疫检查点抑制剂（ICIs）与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂相结合，为改善患者在治疗挑战中的预后提供了路径。

本文讨论了乳腺癌的发病率、亚型、治疗方法和药物抵抗机制

1. **乳腺癌发病率**：2015年至2019年间，美国乳腺癌的发病率每年上升0.6% 至1% 。在2012至2019年的八年期间，50岁以下女性的增长更为显著，年均增长1.1% ，而50岁及以上女性的增长率为0.5% 。

2. **乳腺癌亚型**：在众多乳腺癌亚型中，以激素受体(HR)阳性为特征的腔面型最为常见，占所有乳腺癌诊断的75% ，并占转移性乳腺癌的70% 。

3. **治疗方法**：针对HR阳性的腔面型乳腺癌，内分泌治疗是首选的治疗方式。然而，由于药物抵抗的出现，其疗效受到限制。

4. **药物抵抗**：将靶向治疗与内分泌治疗相结合，为解决HR阳性乳腺癌的抵抗问题提供了一种有希望的方法，为患者带来了新的希望。

5. **CDK4/6的作用**：CDK4/6在调节细胞周期和细胞增殖方面具有重要作用，抑制CDK4/6已成为乳腺癌治疗的一个有吸引力的靶点。内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的联合使用为解决内分泌治疗的抵抗问题提供了可能。CDK4/6抑制剂，如帕博西尼、瑞博西尼和阿贝莫司他，已被批准与氟维司群或芳香酶抑制剂联合用于治疗晚期HR阳性、HER2阴性的乳腺癌。

6. **CDK4/6在HR阳性乳腺癌中的作用**：细胞周期的G1、S、G2和M期由一系列调节蛋白精确调控。CDK和相应的细胞周期蛋白在这一调控网络中起主导作用。细胞周期机制的破坏，尤其是涉及cyclin D/CDK4/6-Rb轴的破坏，是癌症发病的关键事件。这种异常或过度的活化使得细胞周期机制容易无节制地增殖，从而引发肿瘤形成。

7. **药物抵抗的机制**：转移性乳腺癌患者经常在疾病进展的同时出现药物抵抗，这为疾病管理带来了新的挑战。本综述的目的是概述涉及多种抵抗机制的越来越多的证据，并探索它们可能的治疗应用。

文章还讨论了CDK4/6在HR阳性乳腺癌中的作用，包括它们在细胞周期调控中的关键角色，以及它们如何通过与cyclin D复合物一起促进Rb蛋白的磷酸化来推动细胞周期的进展。此外，还提到了CDK4/6功能失调在HR阳性乳腺癌中的普遍性，这种失调主要归因于雌激素和孕激素受体信号传导的调控效应。

4. 应对CDK4/6抑制剂耐药性的策略

4.1. 内分泌治疗

内分泌治疗中的新型治疗方法在CDK4/6抑制剂治疗后病情进展的患者中显示出良好的疗效。在EMERALD（NCT03778931）临床试验中，选择性内雌酮降解剂elacestrant的应用显著延长了所有入组患者的无进展生存期（PFS），包括那些携带ESR1突变的患者（见Table 1）。在elacestrant组中，有7.2% 的患者经历了与治疗相关的3/4级不良事件（AEs），而在单一内分泌疗法组中，该比例为3.1% 。值得注意的是，在elacestrant组中，因治疗相关不良事件（TRAEs）需停止治疗的参与者比例为3.4% ，而内分泌单药治疗组为0.9% 。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准elacestrant用于ESR1突变、ER+和HER2-的乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌治疗后经历了疾病进展。探索将替代内分泌药物与CDK4/6抑制剂联合使用，可能为药物耐药发展后的治疗提供了一个有前景的方向。在PALMIRA（NCT03809988）试验中，主要研究目标是确定将帕博西利维持治疗与替代内分泌方案结合使用是否能够提高在初始CDK4/6抑制剂帕博西利加内分泌治疗后病情进展的患者的二线治疗抗肿瘤疗效。在中位随访时长为8.7个月的情况下，接受帕博西利联合内分泌治疗的患者的中位研究者评估的无进展生存期（PFS）为4.2个月，而单独接受内分泌治疗的患者中位PFS为3.6个月，分别对应的6个月PFS率为40.9% 和28.6% 。在138名有可测量疾病的患者中，客观反应率（ORR）方面并未观察到显著差异（6.4% 对比2% ）。在接受帕博西利与内分泌治疗的队列和仅接受内分泌治疗的队列之间，临床获益率（CBR）（33.0% 对比 29.5% ）没有显著差异。此外，BioPER（NCT03184090）二期研究探讨了在已经确诊为HR+、HER2-晚期乳腺癌且先前对帕博西利治疗有临床改善反应的患者中，病情进展后继续帕博西利治疗并调整内分泌治疗的影响。尽管临床获益率（CBR）和6个月无进展生存期（PFS）率所显示的疗效令人赞赏，但在疗效分析队列中的中位PFS相对适中，仅为2.6个月。值得注意的是，有两名患者获得了延长的部分缓解（PR），持续时间分别为9.2个月和36.7个月。在接受该研究方案作为二线治疗的24名患者中，中位无进展生存期延长至3.2个月。包含与内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药相关的基本介导因素的综合特征，如Rb评分降低、ESR1突变及cyclin E1评分升高，强烈预示了不良预后。

4.2. 细胞周期成分靶向治疗的进展

4.2.1. CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗

患有HR+转移性乳腺癌的患者在经历了之前的帕博西利治疗后，即便面临疾病进展，仍可能从阿贝西利（一种CDK4/6抑制剂）治疗中获益。一项研究显示，在这一人群中，接受阿贝西利治疗的中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（OS）为17.2个月。值得注意的是，36.8% 的参与者接受了六个月或更长时间的阿贝西利b治疗。在帕博西利治疗期间的治疗反应持续时间与随后阿贝西利治疗的持续时间之间并未发现明显相关性。此外，ERBB2和RB1的变化也被观察到。在接受阿贝西利治疗后迅速进展的个体中，发现了CCNE1的变化。此外，II期MAINTAIN（NCT02632045）研究的结果突显了在CDK4/6抑制剂治疗进展后，选择切换为氟维司群或依西美坦并开始使用CDK4/6抑制剂瑞博西利治疗的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）显著提高。这些患者的中位PFS达到5.29个月。在II期ELAINE 2（NCT04432454）试验中，阿贝西利与lasofoxifene联合使用在先前接受CDK4/6抑制剂治疗后出现ESR1突变、ER+和HER2表达的乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤疗效。中位PFS达到56.0周。六个月、十二个月和十八个月的无进展生存期（PFS）率分别为76.1% 、56.1% 和38.8% 。此外，在26名研究对象中，有21名在初次评估到第四周期间，ESR1突变的循环肿瘤DNA（ctDNA）比例显著减少。Camizestrant在ER+乳腺癌中表现出强效和广泛的抗肿瘤作用，无论是单独使用，还是与CDK4/6抑制剂以及PI3K/AKT/mTOR抑制剂联合使用。患有HR+乳腺癌的患者，如果在初次接受CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展且存在ESR1突变，将有资格参与正在进行的ELAINEIII（NCT05696626）试验。在这项研究中，受试者将接受阿贝西利与氟维司群或lasofoxifene的联合治疗。正在进行的postMONARCH（NCT05169567）试验旨在探讨在经历辅助或一线治疗后，接受内分泌治疗加CDK4/6抑制剂治疗的HR+、HER2-乳腺癌患者，在疾病复发或进展后，阿贝西利加氟维司群的潜在治疗益处。

4.2.2. 其他CDK抑制剂

针对CDK2或CDK7，这些与CDK4/6抑制剂耐药性发展相关的靶点，引起了重新恢复对治疗反应的兴趣。一项II期临床试验（NCT03519178）正在进行中，评估CDK2/4/6抑制剂ebvaciclib作为单独治疗的不同剂量，随后与内分泌治疗联合使用，针对HR+患者。接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗，且经历过少于两轮化疗的HER2-型乳腺癌患者。在一项I期临床试验（NCT03363893）的子集中，分析了CDK7抑制剂samuraciclib与氟维司群联合使用在HR+、HER2-型乳腺癌病例中的有效性。在该研究中，有三名患者获得部分缓解（PR），使得临床获益率（CBR）达到36.0% （25例中的9例）。在没有TP53突变的个体中，CBR为47.4% （19例中的9例）。前临床研究结果突显了CDK2抑制剂INX-315在应对CDK4/6抑制剂耐药性乳腺癌和CCNE1扩增肿瘤方面的潜力。一项I期临床试验（NCT04553133）探讨了CDK2抑制剂tagtociclib（PF-07104091）在经历CDK4/6抑制剂治疗后进展的转移性乳腺癌患者中的潜在应用。在16名可评估反应的患者中，3名（18.8% ）获得了确认的部分缓解（PR），而6名（37.5% ）达到了稳定病（SD）。转移性乳腺癌患者的疾病控制率达到了61.5% 。此外，在一项涉及HR+乳腺癌的临床前研究中，同时阻断CDK2和CDK4/6在克服与细胞周期蛋白E相关的palbociclib耐药性方面展现出更优的疗效。

4.2.3. TTK抑制剂

由于在ER+乳腺癌细胞系中RB1功能的损伤，TTK抑制剂CFI-402257的敏感性显著增强。此现象似乎适用于各种类型的乳腺癌，无论Rb检查点的功能如何，也不依赖于任何之前使用CDK4/6抑制剂的情况（见Figure 4）。此外，在存在基因组不稳定性的CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌模型中，CFI-402257加剧了DNA损伤和异常染色体分离。这为解决ER+乳腺癌中CDK4/6抑制剂耐药性提供了一种潜在的治疗途径，尤其是在基因组不稳定性增加或RB1缺失的情况下。一组ER+、HER2-状态的乳腺癌患者，之前接受了芳香化酶抑制剂加CDK4/6抑制剂的治疗，参与了一项研究CFI-402257与fulvestrant联合使用效果的试验。在这些个体中，33% （6人中有2人）表现出部分缓解（PR）。

Fig. 4. Tackling CDK4/6 resistance: genomic profiling in ER+ breast cancer.

4.2.4. Aurora激酶抑制剂

AURKA抑制剂erbumine使一名在CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+、HER2-和RB1-乳腺癌患者的疾病稳定，维持了约11个月。该患者对erbumine的敏感性增强的潜在原因可能与AURKA扩增有关。一项临床试验（NCT03955939）正在进行中，研究AURKA抑制剂erbumine在对CDK4/6抑制剂产生耐药后的内分泌治疗下的效果。此外，在一项II期TBCRC041（NCT02860000）研究中，评估了alisertib（一种AURKA抑制剂）或alisertib加fulvestrant在对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂产生耐药的转移性乳腺癌患者中的效果。“fulvestrant加alisertib治疗未能提高无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）。尽管如此，alisertib单药治疗在对CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的临床效果。在接受alisertib治疗的队列中，确认的ORR为19.6% ，中位PFS为5.6个月。

4.3. 抑制AKT/mTOR激活的策略

4.3.1. PI3K抑制剂

根据SOLAR-1研究结果，FDA已批准PI3K抑制剂阿培利司alpelisib与氟维司群联合用于PIK3CA突变、HR+、ERBB2-的晚期乳腺癌。此外，II期BYLieve（NCT03056755）试验展示了alpelisib与氟维司群联合使用在PIK3CA突变、HR+患者中的有效性。”“HER2-型晚期乳腺癌患者，之前接受过CDK4/6抑制剂治疗。在6个月的随访中，121名患者中有61名保持无病生存状态，占该队列的50.4% 。在127名患者中，高血糖（28% ）、皮疹（9% ）和丘疹性皮疹（9% ）是最常见的3级或更严重的不良事件。严重不良事件在33名（26% ）患者中被记录。阿帕利西布、帕博西尼和富勒司坦的联合使用有效阻止了耐药性的发生，并显著抑制了对富勒司坦与阿帕利西布或帕博西尼产生耐药的PDX肿瘤的生长。”Ib期（NCT02088684）研究考察了三重（ribociclib加fulvestrant加alpelisib或buparlisib）和双重（ribociclib加fulvestrant）治疗方案在HR+晚期乳腺癌中的安全性。对于含buparlisib的三重方案，推荐的二期剂量（RP2D）设定为buparlisib 30毫克、fulvestrant 500毫克和ribociclib 400毫克。由于三重组合组出现了不可预见的毒性，招募工作被停止，含alpelisib的三重方案的RP2D未被设定。ribociclib与fulvestrant的组合对HR+、HER2-晚期乳腺癌患者是安全的。然而，含buparlisib或alpelisib与fulvestrant的三重方案不推荐进入二期试验。此外，INAVO120（NCT04191499）三期试验对患有PIK3CA突变、HR+、HER2-晚期乳腺癌的个体进行了inavolisib（PI3K抑制剂）联合palbociclib和fulvestrant的比较分析。在中位随访时间为21.3个月后，inavolisib组的中位无进展生存期（PFS）为15个月，而安慰剂组的中位PFS为7.3个月。inavolisib组的6个月、12个月和18个月中位PFS率分别为82.9% 、55.9% 和46.1% ，而安慰剂组的中位PFS率为55.9% 、32.6% 和21.1% 。此外，目前的三期试验INAVO121（NCT05646862），旨在评估在表现出HR阳性、HER2阴性和PIK3CA突变的乳腺癌患者中，联合使用fulvestrant和inavolisib的有效性。

4.3.2. AKT抑制剂

根据III期CAPItello-291（NCT04305496）研究结果，FDA已批准将AKT抑制剂capivasertib与fulvestrant联合用于表现出PIK3CA/AKT1/PTEN基因型变异的HR+、HER2-乳腺癌患者。此外，capivasertib在治疗具有AKT1 E17K突变的ER+乳腺癌患者中显示出显著的疗效。capivasertib单药治疗的客观缓解率（ORR）为20% ，而在capivasertib与fulvestrant联合治疗组中，之前接受fulvestrant治疗的患者ORR提高至36% 。与单药治疗相比，联合治疗的严重不良事件发生频率较低，观察到皮疹（9% 对比20% ）、高血糖（5% 对比30% ）和腹泻（5% 对比10% ）的显著减少。Capivasertib与fulvestrant联合使用对抗CDK4/6抑制剂耐药的肿瘤表现出有效性，并在缺乏PI3K/AKT通路改变的肿瘤中展现出潜力。此外，同时抑制fulvestrant、CDK4/6抑制剂和AKT抑制剂能够有效阻止乳腺癌肿瘤的进展，并减轻在对CDK4/6抑制剂-fulvestrant联合治疗或单独fulvestrant耐药的异种移植模型中的转移扩散。此外，在Ib期试验TAKTIC（NCT03959891）中，探讨了ipatasertib（AKT1抑制剂）与fulvestrant和palbociclib联合使用在HR+、HER2-乳腺癌患者中的效果。在12名参与者的队列中，有2名显示出部分缓解（PR），3名维持稳定病（SD）。此外，在56名接受内分泌治疗并联合使用ipatasertib（有或没有palbociclib）的HR+、HER2-乳腺癌患者中，11名表现出部分缓解（PR），32名达到了稳定病（SD），导致临床获益率（CBR）为48% 。在接受ipatasertib治疗的患者中，使用fulvestrant的CBR为53% ，使用芳香化酶抑制剂的CBR为31% ，而使用fulvestrant加palbociclib的CBR为57% 。

4.3.3. mTOR抑制剂

在TRINITI-1试验中，评估了依维莫司加来曲唑和利博西林在经历CDK4/6抑制剂治疗失败后，患有HR+、HER2-乳腺癌个体的治疗潜力。在95名个体的队列中，24周时的临床获益率（CBR）为41.1% ，显著的不良事件包括69.2% 的病例出现中性粒细胞减少症，40.4% 的病例观察到口腔炎。在另一项I期研究（NCT01857193）中，该三联组合在剂量递增阶段的CBR为47.1% ，而在随后的剂量扩展阶段，对于经历CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+、HER2-乳腺癌个体，CBR降至14.3% 。此外，palbociclib的推荐二期剂量（RP2D）为100 mg/天。在一项针对HR+、HER2-乳腺癌患者的I期研究（NCT02871791）中，建立了在28天内连续使用21天的依维莫司（每日5毫克）和依西美坦（每日25毫克）的治疗方案，旨在应对CDK4/6抑制剂治疗后的疾病进展。

4.4. 精准靶向DDR通路

Olaparib和talazoparib这两种PARP抑制剂已获得批准，作为针对携带BRCA1/2突变的HER2-乳腺癌患者的DDR治疗。DDR与细胞周期缺陷之间的协同作用提供了一条有吸引力的治疗途径。对CDK4/6抑制剂和fulvestrant耐药的乳腺癌细胞系显示出修复双链断裂的能力降低，并对Olaparib表现出更高的敏感性。此外，“细胞周期蛋白E1/CDK2活性的损伤可能使BRCA1突变细胞对PARP抑制剂更加敏感，从而增强合成致死性[84]。HOPE研究（NCT03685331）目前正在评估奥拉帕利加帕博西尼和氟维司群在被诊断为HR+乳腺癌并携带BRCA1/2变异的个体中的有效性。另一方面，DOLAF研究（NCT04053322）正在调查durvalumab（MEDI4736）与奥拉帕利和氟维司群联合使用在携带BRCA1/2突变或ER+/HER2-特定特征的晚期乳腺癌个体中的潜力。总之，将CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂联合使用的协同潜力，特别是在那些具有DDR缺陷的患者中，呈现出一种有前景的治疗策略。”

4.5 探索FGFR通路靶向治疗的潜力

激素不足会导致FGFR1表达增加，而FGFR1的扩增或表达升高与对激素单药治疗或与palbociclib联合治疗的耐药性相关。通过对CDK4/6、ER和FGFR1的三重抑制，可能实现耐药性的逆转。在乳腺癌患者来源的异种移植模型中，FGFR1–4的mRNA表达升高与对全FGFR抑制剂rogaratinib的反应性相关，导致治疗后MAPK通路的持续抑制。此外，多酪氨酸激酶抑制剂lucitanib在患者来源的转移性乳腺癌模型中对肿瘤生长表现出比全FGFR抑制剂更强的疗效。“erdafitinib（FGFR抑制剂）与fulvestrant和palbociclib的联合在FGFR1扩增的ER+患者来源的异种移植模型中显示出显著的疗效。此外，I期研究（NCT03238196）的结果揭示了将erdafitinib、palbociclib和fulvestrant三种药物联合治疗HR+、HER2-状态且FGFR扩增的转移性乳腺癌患者的有效性。在18名可评估的患者中，7名经历了疾病进展（PD），8名表现为稳定病（SD），3名的初次肿瘤评估结果待定，4名目前正在接受治疗。中位无进展生存期（PFS）为3个月，6个月的临床获益率（CBR）为28% 。”在显示出显著FGFR1扩增的8名受试者中，有6名的无进展生存期（PFS）明显延长，同时也包括两例FGFR3扩增。Erdafitinib与fulvestrant和palbociclib联合使用时，最大耐受剂量（MTD）为6毫克。严重不良事件发生率较低，仅出现一次4级转氨酶升高、一次3级结肠炎和一起血栓栓塞事件。在II期FOENIX-MBC2试验（NCT04024436）中，研究集中于FGFR1-4抑制剂futibatinib与fulvestrant联合使用，针对显示FGFR1扩增的转移性乳腺癌患者。治疗持续的中位时间为8.0周。在数据停止时，8名患者中有3名（38% ）仍在接受治疗。鉴于在对五名患者的评估中未发现可检测的剂量限制性毒性（DLTs），建议将futibatinib与fulvestrant联合使用的推荐剂量定为每日一次20毫克。每位个体均遇到治疗相关不良事件（TRAEs），其中严重病例（等级≥3）占发生率的25% 。

在U31402-A-J101研究（NCT02980341）中，patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）作为一种抗HER3抗体药物偶联物（ADC），在表达HER3的乳腺癌中显示出疗效。在113名HR+、HER2-乳腺癌患者中，观察到30.1% 的客观缓解率（ORR）。总共有71.4% 的患者经历了严重（等级≥3）治疗相关不良事件（TEAEs），导致9.9% 的病例停止治疗。值得注意的是，“三例3级病例和一起5级事件被归因于治疗引起的间质性肺病。此外，在HR+和HR-转移性乳腺癌患者中，观察到了显著的抗肿瘤疗效，这些患者的HER2表达较低。在HR+、HER2-亚组（n = 39）中，确认的客观缓解率（ORR）为28.2% ，有11例部分缓解（PR），中位反应持续时间（DOR）为7.0个月。在HR+/HER2低表达队列（n = 58）中，观察到确认的ORR为6.2% ，包括21例PR，中位DOR为7.2个月。ICARUS-BREAST01（NCT04965766）是一项针对HR+、HER2-晚期乳腺癌患者的HER3-DXd II期研究，无论HER3表达如何，均在CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的情况下进行。”“在56名参与者的队列中，16名表现出部分缓解（PR），30名表现为稳定病（SD），10名显示疾病进展（PD）。疲劳（89.3% ）和恶心（76.8% ）是最常见的不良事件，其中疲劳（14.0% ）是最频繁的3级及以上不良事件。”

4.6 ADC

“在DESTINY-Breast04试验（NCT03734029）中，诊断为转移性乳腺癌且HER2表达水平较低的参与者接受了针对HER2的抗体药物偶联物trastuzumab deruxtecan（T-DXd）作为治疗干预。在HR+亚组中，T-DXd组的中位无进展生存期（PFS）为10.1个月，而化疗组为5.4个月，T-DXd组中52.6% 的患者经历了3级或以上的不良事件，而化疗组为67.4% 。”研究结果支持将T-DXd作为低表达HER2的乳腺癌二线治疗的可行选择。此外，II期DAISY试验（NCT04132960）研究了T-DXd在不同HER2表达谱的乳腺癌患者中的有效性。在HER2过表达亚组中，确认的客观缓解率（ORR）为70.6% ，而在HER2低表达亚组中为37.5% ，在HER2非表达亚组中为29.7% 。

针对TROP2的ADC药物Sacituzumab govitecan（SG）为HR+、HER2-乳腺癌的二线治疗提供了另一种治疗选择。在TROPiCS-02 III期试验（NCT03901339）中，诊断为HR+的个体HER2阳性乳腺癌在接受SG治疗时的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，而化疗组为4.0个月。此外，SG组的12个月PFS率为21% ，化疗组为7% 。在SG组和化疗组之间观察到严重（等级≥3）治疗相关不良事件（TRAEs）存在显著差异，尤其是中性粒细胞减少症的发生率较高（51% 对38% ），腹泻（9% 对1% ）。此外，与化疗相比，SG在总生存期（OS）方面表现出显著延长，中位生存时间分别为14.4个月和11.2个月。值得注意的是，这些生存优势在不同的Trop-2表达水平的亚组中均持续存在。与化疗相比，SG的客观缓解率（ORR）显著增加，报告率为21% 对比14% 。在SG治疗中发现了一例致命的不良事件，归因于中性粒细胞减少性结肠炎引起的脓毒性休克。此外，另一项I/II期研究（NCT01631552）评估了SG在之前接受过治疗的HR+和HER2-乳腺癌患者中的有效性。局部评估显示ORR为31% ，在54例中有17例获得部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为48% 。在接受CDK抑制剂的个体中，ORR为24% ，反映出37例中有9例获得部分缓解（PR）。

I期TROPION-PanTumor01研究（NCT03401385）调查了抗TROP2抗体药物偶联物datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在HR+/HER2−乳腺癌患者中的抗肿瘤疗效。95% 的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。客观缓解率（ORR）达到了显著的29% ，确认的部分缓解（PR）为11例，1例待确认，同时疾病控制率（DCR）为85% （41例中的35例），临床获益率（CBR）为41% （41例中的17例）。98% 的个体出现了治疗相关不良事件（TEAEs），其中41% 遭遇了3级及以上的事件。3级及以上的主要TEAEs包括口腔炎（10% ）和疲劳（2% ）。此外，TROPION-Breast01研究（NCT05104866）探讨了Dato-DXd作为一种创新治疗途径，针对接受过一到两轮化疗的不可手术或转移性HR+、HER2-乳腺癌患者。在Dato-DXd组中，中位无进展生存期（PFS）达到了6.9个月，而化疗组为4.9个月。确认的ORR为36% 。对于Dato-DXd，部分缓解（PR）的比例为4% ，而化疗的比例为22.9% 。此外，在Dato-DXd组和化疗组中，分别有93.6% 和86.3% 的人出现了治疗相关不良事件（TRAEs）。

4.7. 将CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）和内分泌治疗结合

靶向CDK4/6的抑制剂在抑制调节性T细胞（Tregs）的生长和增强效应T细胞在肿瘤微环境（TME）中的有效性方面显示出前景。这为CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合奠定了有力基础。I/II期研究（NCT02778685）的结果强调了palbociclib、PD-1抑制剂pembrolizumab和来曲唑作为HR+转移性乳腺癌一线治疗方式的潜力。31% 的参与者经历了完全缓解（CR），25% 表现出部分缓解（PR），31% 维持稳定病（SD）。中位无进展生存期（PFS）为25.2个月，中位总生存期（OS）为36.9个月。中性粒细胞减少症是最常见的3-4级不良事件（83% ），其次是白细胞减少症（65% ）、血小板减少症（17% ）和肝酶升高（17% ）。一项研究（NCT03294694）探讨了ribociclib与PD-1抑制剂spartalizumab联合用于面对HR+转移性乳腺癌患者的效果。该联合治疗的推荐剂量（RP2D）为每日口服ribociclib 600毫克，连续21天，每28天重复一次，同时每28天静脉注射spartalizumab 400毫克，是否添加fulvestrant均可。在接受治疗的16名患者中，两名之前接受过CDK4/6抑制剂和激素治疗的患者在接受ribociclib和spartalizumab联合fulvestrant治疗后表现出良好的临床反应。具体而言，一名患者表现出部分缓解（PR），另一名患者的疾病稳定（SD）超过24周，导致临床获益率（CBR）为12.5% 。在16名患者中，最常见的3级和4级毒性反应包括中性粒细胞减少症（50% ）、天冬氨酸氨基转移酶升高（25% ）和丙氨酸氨基转移酶升高（25% ）。此外，PACE研究（NCT03147287）正在研究针对ER+、HER2-乳腺癌患者的联合治疗效果，该患者已对palbociclib产生耐药，治疗方案包括fulvestrant、palbociclib和avelumab（PD-L1抑制剂）。“Fulvestrant加palbociclib和avelumab的中位无进展生存期（PFS）为8.1个月，伴随有13.0% 的客观缓解率（ORR）。在研究有效性和安全性特征的WJOG11418B NEWFLAME试验（JapicCTI-194,782）中，重点分析了nivolumab与abemaciclib联合内分泌治疗在HR+、HER2-转移性乳腺癌患者中的联合应用。在fulvestrant亚组中，ORR达到了54.5% （11例中有6例），而在letrozole亚组中为40.0% （5例中有2例）。值得注意的是，fulvestrant和letrozole亚组中分别有11名（92% ）和5名（100% ）患者出现了≥3级的不良事件（TEAEs）。此外，中性粒细胞减少症成为主要的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），发生在7例（58% ）中。”“在fulvestrant亚组中为3% （6例中有2例），在letrozole亚组中为3例（60.0% ）。随后，观察到丙氨酸氨基转移酶升高，分别影响了5例（41.6% ）和4例（80.0% ）的亚组。与治疗相关的毒性表现出免疫相关不良事件（AEs）的特征，可能是由于炎性细胞因子释放增加和Treg增殖受阻，导致在nivolumab治疗中加入abemaciclib所引发的。”

5. 结论与展望

HR+转移性乳腺癌中对CDK4/6抑制剂的耐药机制极为复杂，构成了有效治疗的重大障碍。这些机制涵盖了广泛的扰动。”包括细胞周期内的扰动、致癌信号通路的异常、DNA损伤修复机制的缺陷以及肿瘤微环境的变化。这些机制共同导致对CDK4/6抑制剂的耐药性，使得HR+转移性乳腺癌的管理特别具有挑战性。从我们的角度来看，克服这些挑战需要多方面的方法。探索联合治疗，特别是将CDK4/6抑制剂与其他治疗方式结合，具有很大潜力。内分泌治疗的进展仍然是基础，但同样重要的是直接靶向细胞周期成分，抑制AKT/mTOR的激活，并探索FGFR通路。此外，抗体药物偶联物（ADCs）的利用以及CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）和内分泌治疗的战略结合，为改善患者预后提供了有希望的途径。

然而，进一步的研究对于验证这些策略在临床场景中的有效性以及辨别最佳治疗方案至关重要。未来的研究应优先阐明CDK4/6抑制剂耐药的额外机制，并识别预测反应和耐药的生物标志物。此外，探索创新的联合治疗和针对耐药肿瘤中特定脆弱点的靶向治疗可能会增强治疗效果并延长患者生存期。基因组分析和高通量筛选技术的进步为识别新的治疗靶点和开发更精确、个性化的治疗方案提供了机会。研究人员、临床医生和制药公司之间的合作努力对于加速将有前景的临床前发现转化为临床应用至关重要。最终，全面理解耐药机制和探索创新治疗策略对于克服治疗障碍和改善HR+转移性乳腺癌患者的治疗效果至关重要。

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参考文献：Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024 Aug 30;1879(5):189174.

doi: 10.1016/j.bbcan.2024.189174. Breaking through therapeutic barriers: Insights into CDK4/6 inhibition resistance in hormone receptor-positive metastatic breast cancer

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