女性乳腺癌患者的骨健康

小五

来源:觅健 2024-09-10 08:52:47

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关键词：内分泌治疗他莫昔芬

综述 | 女性乳腺癌患者的骨健康

原创 S. K. Ramchand 聚焦更年期

2024年08月28日 18:15 四川 2人听过

Source: S. K. Ramchand, et al. Climacteric 2019; 22:589-595.

翻译审校：陈佳仑侯颜君译徐春琳校

摘要

雌激素受体阳性的早期乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬进行辅助内分泌治疗，以消除雌激素对乳腺组织的不良影响，从而改善长期预后。芳香化酶抑制剂以及在绝经前女性中应用的他莫昔芬会加速骨流失并增加骨折风险。因此，所有开始内分泌治疗的女性都需要行针对性检查来评估基线骨折风险，并且在内分泌治疗期间应根据基线风险进行个体化的骨健康监测。虽然缺乏针对早期乳腺癌的高水平证据，但应在所有女性中实施维持最佳骨骼健康的非药物措施，如负重锻炼、充足的钙和维生素D。在既往存在脆性骨折（包括椎体形态学骨折）的女性中应开始抗骨吸收治疗，并且对于面积骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）T值＜–2.0（或年龄＜50岁的女性的Z值）的女性或基于基线BMD和其他骨折危险因素考虑正在经历快速骨流失的患者（每年≥5% ），应考虑抗骨吸收治疗。需要进一步的临床试验证据来提供关于开始抗骨吸收治疗标准、药物选择和治疗持续时间标准的明确指导，同时应考虑到抗骨吸收治疗对乳腺癌相关结局的潜在肿瘤学获益。

关键词：患病率；原发性卵巢功能不全；早绝经；荟萃分析

引言

乳腺癌是澳大利亚女性中最常见的癌症，估计占2018年澳大利亚女性所有新发癌症的28.4% [1]。虽然乳腺癌诊断的平均年龄为61岁，但20% 的乳腺癌是在绝经前女性中确诊的。

大约80% 的乳腺癌表达雌激素受体（estrogen receptor，ER），并且对内分泌治疗有反应，内分泌治疗旨在对抗乳腺癌进展中雌激素介导的效应。由于早期诊断以及改善治疗，如今诊断后的10年相对生存率为83% ，估计2012年澳大利亚带乳腺癌生存的女性有19万[1]。这些澳大利亚的流行病学数据在全球具有代表性，尤其是对欧美等发达国家。鉴于总体预后良好，优化众多乳腺癌幸存者的长期健康状况至关重要。

乳腺癌治疗诱导的骨流失由多种治疗方式所致，包括内分泌治疗诱导的雌激素剥夺，即本综述的主题，化疗和相关药物如糖皮质激素，以及放疗[2,3]。在绝经前女性中，化疗诱导的骨丢失加速程度是由于40% ~90% 的女性发生早发性卵巢功能不全所致，这取决于女性年龄和治疗方案[4]，而不是由于治疗的直接毒性，目前机制尚不完全清楚。对绝经后女性的有限研究表明，化疗可能是导致骨流失的独立因素[5]，但缺乏明确的证据。

在这篇综述中，我们将关注接受内分泌辅助治疗的早期（非转移性）ER阳性乳腺癌患者的骨健康。讨论的材料是基于1970至2018年11月在PubMed数据库中索引的同行评议的期刊，使用各种组合，检索词“乳腺癌”、“骨健康”、“骨质疏松症”、“芳香化酶抑制剂”、“他莫昔芬”和“选择性雌激素受体调节剂”。原创性研究，权威评论和学会指南也考虑在内。这里提出的建议是基于代表几个澳大利亚权益相关者协会的专家组，就接受内分泌治疗的ER阳性乳腺癌女性患者骨健康的评估和管理的最近立场声明，该协会包括澳大利亚内分泌学会、澳大利亚和新西兰骨与矿物质学会、澳大利亚绝经学会和澳大利亚临床肿瘤学会[6]。

内分泌治疗的原理

雌二醇通过两种方式来抑制乳腺肿瘤的进展和生长：第一，通过阻断芳香化酶（即雄激素底物合成雌激素的限速酶）；第二，通过使用拮抗乳腺ER的选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM），通常为他莫昔芬，阻断乳腺组织中雌激素与ER的结合。

值得注意的是，在绝经前女性中，循环中90% 的雌二醇是由卵巢产生的，只有10% 来自肾上腺雄激素的性腺外芳香化[7]。在绝经后女性中，当卵巢基本停止产生雌二醇时，外周组织中雄烯二酮芳香化所形成的雌酮是主要的循环雌激素[8]。在绝经后女性中，芳香化酶抑制剂能足够有效地抑制低水平的性腺外芳香化酶活性，并阻止雄烯二酮合成雌酮和睾酮合成雌二醇。因此，可作为绝经后女性的单药疗法，以实现95% 以上的循环雌激素全身剥夺[9]。而绝经前女性的情况则不同，其雌激素介导的下丘脑-垂体负反馈是完整的。在这里，芳香化酶抑制剂通过最初引起雌二醇的相对减少，去除这种负反馈，导致性腺轴激活[7]。这种芳香化酶抑制剂介导的性腺轴的激活导致卵巢雄激素生成增加，芳香化酶活性增加，从而不能抑制雌二醇的产生。因此，在乳腺癌绝经前女性中，芳香化酶抑制剂不能作为单药治疗，而必须与卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）相结合，OFS可采用促性腺激素释放激素类似物或双侧卵巢切除术。

他莫昔芬是最常用的SERM，在乳腺组织中起ER拮抗剂的作用，其作用与循环雌二醇的浓度无关。因此，他莫昔芬可作为单药治疗用于绝经前和绝经后女性[10]。

内分泌治疗的肿瘤获益

绝经后女性

芳香化酶抑制剂被认为是绝经后女性的一线辅助治疗，在9855例早期ER阳性乳腺癌女性的荟萃分析中，与他莫昔芬相比，芳香化酶抑制剂减少了乳腺癌复发率和死亡率，10年绝对获益分别为3.6% 和2.1% ，与之相应的需要治疗患者数（numbers needed to treat，NNT）约为25~50[11]。然而，这些获益的临床意义取决于潜在的乳腺癌特征，并且值得注意的是，就绝对值而言，芳香化酶抑制剂相对他莫昔芬的额外获益与他莫昔芬相对安慰剂相比降低了4倍[11,12]。因此，他莫昔芬可能是一种合理的选择，尤其是针对低风险的女性，如因关节痛等不良反应而不能耐受芳香化酶抑制剂的女性。

将芳香化酶抑制剂的治疗时间从5年延长到10年可使无病生存率增加3.8% ，这主要是由于降低了局部复发的风险[13]，对于高危女性尤其是那些淋巴结阳性乳腺癌患者是值得的[14]。然而，这是以增加骨毒性为代价的，骨质疏松发病率几乎翻倍（11% vs. 6% ）以及骨折发生率绝对增加3.5% ，尽管本研究中几乎半数女性接受了双膦酸盐治疗[13]。最近一项包括16,349名女性的系统回顾证实，超过5年的芳香化酶抑制剂治疗与骨折几率增加有关[比值比1.34，95% 置信区间（confidence interval，CI）：1.16~1.55][15]。因此，内分泌治疗的时间长短必须谨慎个体化。肿瘤内分泌治疗的获益及其不良反应证实了绝经后低残留雌二醇浓度在生理学上是很重要的。

绝经前女性

在两个关键的Ⅲ期试验中，将4690名女性随机分为OFS与他莫昔芬或者芳香化酶抑制剂两组，OFS和芳香化酶抑制剂联合治疗组使无病生存率增加3.8% （需治疗患者数为26），5年时远处转移率轻微减少（绝对风险降低1.8% ，P=0.02），但与OFS和他莫昔芬联合治疗组相比，则以骨质疏松发病率翻倍（13.6% vs. 6.4% ）为代价[16]。最近发表的一项对绝经前女性长达8年随访的队列研究报告显示，与较低强度的雌激素剥夺相比，更高强度的雌激素剥夺在总生存和远处转移等更明确的肿瘤学结局方面可获益[17]，因此OFS联合芳香化酶抑制剂的使用可能更多见，特别是在高风险的绝经前女性中[18]。

内分泌治疗-骨相关效应原理

SERMs如他莫昔芬虽然在乳腺组织中可作为纯ER拮抗剂，而在骨骼水平上具有部分ER激动作用，但不如天然雌二醇作用强[10]。因此，在绝经前女性中，其内源性雌二醇水平高，他莫昔芬与雌二醇竞争ER结合位点并作为部分拮抗剂，导致了净骨流失[19]。

在接受治疗性OFS（医源性雌激素剥夺）的年轻女性中，与OFS联合芳香化酶抑制剂相比，OFS联合他莫昔芬所导致骨矿物质密度（bone mineral density，BMD）流失更少。这可能是因为他莫昔芬作为部分激动剂，减缓了过早绝经随之而来的骨流失加速，尽管这一假说尚未得到直接证实[20]。在绝经后雌激素水平自然降低的女性中，他莫昔芬在骨组织中的部分激动剂活性导致骨量的净增加[21]。芳香化酶抑制剂，由于临床上仅在卵巢雌二醇生成缺乏的情况下（由于自然绝经或医源性绝经）用于乳腺癌辅助治疗，会导致严重的全身性（包括骨骼）雌二醇缺乏，从而加速骨流失。

加速骨流失和骨折的证据

在大多数女性中，不论绝经状况如何，在内分泌治疗的第一年骨流失最为明显，在腰椎处尤为明显[使用双能X线吸收测定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）]。

绝经后女性

在一项针对肿瘤学终点研究的荟萃分析中，纳入了30,032例绝经后早期ER阳性乳腺癌患者，以DXA为测量方式，与他莫昔芬相比，以芳香化酶抑制剂为主的治疗手段加速了约3倍的骨流失且骨折风险几乎翻倍（比值比1.47，95% CI：1.34~1.61），发生1例骨折需要治疗的病例数是46[22]。然而，鉴于骨折并没有按照专门的骨折终点试验的惯例进行统一的收集或前瞻性的判断，这些肿瘤试验中的芳香化酶抑制剂相关骨折风险几乎可以肯定是被低估了。在这项荟萃分析[22]所入选的个别试验中，报告的骨折发生率差异很大，范围从0.9% 到11% 不等，这与检测不足相一致。事实上，在一项专门针对绝经后早期乳腺癌女性的骨折终点试验中（稍后讨论），惊人的10% 的安慰剂治疗的女性3年内持续临床骨折[23]，这个骨折率与HORIZON复发性骨折试验中纳入安慰剂治疗的女性[24]以及FREEDOM试验组[25]的报道相似，尽管这些试验[24,25]的入组女性已经患有骨质疏松症并且年长5~10岁。

然而，在迄今为止所讨论的试验中，明确证实了芳香化酶抑制剂可加速大约3倍的骨流失，甚至与安慰剂相比增加了30% 的骨折风险，尽管在这些研究中[13]，多达50% 的女性接受了双膦酸盐治疗，但芳香化酶抑制剂的骨分解代谢作用可能被夸大了，因为其比较对象为他莫昔芬，而乳腺癌预防[26]和延长的内分泌治疗[13]试验是将芳香化酶抑制剂与安慰剂相比，而不是他莫昔芬。

由于已经讨论过原因，他莫昔芬对骨骼的影响取决于绝经状态。在绝经后女性中，与安慰剂相比，他莫昔芬增加了面积BMD，并减少约三分之一的骨折风险（相对危险度0.68, 95% CI：0.51~0.92 ）[21]。

绝经前女性

在绝经前女性中，内分泌治疗期间相对骨流失率比绝经后女性更显著。总的来说，DXA测量的骨流失程度与内分泌治疗降低骨骼中雌二醇作用的程度平行：在对照研究中，据报告，他莫昔芬单药治疗的年骨流失率为1.4% [19]，OFS和他莫昔芬联合治疗[20]的年骨流失率为5.6% ，化疗相关的卵巢早衰治疗的年骨流失率为7.7% [27]，单用促性腺激素释放激素治疗的年骨流失率为8.2% [28]，OFS和芳香化酶抑制剂联合治疗的年骨流失率为9.3% [20]。

然而，有证据表明DXA可能低估了内分泌治疗对骨骼的负面影响。在一项对健康绝经后女性进行乳腺癌预防的纵向研究中，用高分辨率外周定量计算机断层扫描评价骨微结构，与安慰剂相比，芳香化酶抑制剂治疗2年，分别与4.3% 和6.8% 的桡骨体积骨密度和皮质厚度下降有关，而所有部位通过DXA测量的骨流失率均<2% [29]。此外，在一项对患有早期乳腺癌的绝经前女性（平均年龄43岁）的横向研究中，与健康的年龄匹配的绝经前对照组相比，中位时间17个月（范围6~120个月）的雌二醇缺乏与显著降低的体积BMD有关，这些女性与那些自然绝经开始至少10年后的足够老的女性（平均年龄62岁）的骨微结构相似[30]。

非药物治疗和药物治疗的疗效

运动对乳腺癌女性骨骼健康的影响尚未得到很好的研究。在未患乳腺癌的绝经前和绝经后女性中，随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）和荟萃分析已经证实，通过单独或联合（多模式项目）进行某些形式的负重锻炼和/或渐进式抵抗力训练，可改善骨健康结局[31,32]。在大多数研究中，骨骼获益轻微（BMD增加1% ~3% ）[33]。一项为期12个月的针对早期乳腺癌女性的研究表明，采用有氧阶梯训练和循环训练相结合的方法（n=498）对绝经前女性的股骨颈BMD（+1.2% ，95% CI：0.2~2.2）有一定获益，但对绝经后女性无获益[34]。然而，对7项RCT（n=1199例早期乳腺癌女性）进行的更大规模的荟萃分析显示，在至少12个月的时间内纳入各种运动计划，并没有证实运动对BMD的获益[35]。

澳大利亚运动和体育科学部最近的一份关于预防和管理普通人群骨质疏松症的运动处方的立场声明，提供了一个包括负重锻炼、增强抵抗力训练和平衡训练的定制化处方，该处方同时考虑到个体的BMD和功能以及跌倒和骨折的临床危险因素[36]。

根据普通人群的证据外推，以及根据锻炼对于早期乳腺癌女性的不限于骨健康的多种潜在获益，包括生活质量、芳香化酶抑制剂相关关节痛和肿瘤学结局[37]，应常规推荐锻炼。鉴于缺乏针对乳腺癌的证据，确保钙和维生素D充足的原理（见下文）是基于乳腺癌以外的证据。

绝经后女性的药物治疗

对于绝经后女性的抗骨吸收治疗，相比于在发生临床骨折或BMD的T值降至<–2.0时启动使用唑来膦酸的延迟策略，在开始使用芳香化酶抑制剂时立即给予唑来膦酸，剂量为4 mg每6个月1次能增加芳香化酶抑制剂治疗期间的BMD。BMD的5年累积差异为10% （早期唑来膦酸治疗组腰椎BMD增加4.3% vs. 延迟治疗组腰椎BMD流失5.4% ）[38]。总的来说，RCT证据表明，对于使用芳香化酶抑制剂治疗的女性来说，在绝经后骨流失的双膦酸盐相关预防治疗中，唑来膦酸效果最好，目前约有3000名女性参加了长达5年的研究（查阅参考文献6）。相比之下，口服双膦酸盐的RCT证据虽然相似，但仅限于大约650名女性为期3年的研究[6]，而且治疗依从性可能更不稳定。

虽然双膦酸盐能持续预防芳香化酶抑制剂诱导的骨流失，但在唯一一项针对绝经后女性骨折解决设计的研究中给予了地诺单抗（剂量为60 mg，每6个月一次）[23]。在这项研究中，使用地诺单抗36个月时，临床骨折风险降低了一半，绝对风险降低了5% （估计地诺单抗组的骨折发生率为9.6% vs. 安慰剂组为5.0% ） [23]。这种获益随着时间的推移而增加，估计地诺单抗组84个月时的骨折发生率约为11.1% ，对应的安慰剂组骨折发生率为26.2% 。有趣的是，无论基线骨密度是正常还是减少（T值<–1.5），其获益相似，尽管这项研究在此分析中的把握度不足[23]。

绝经前女性的药物治疗

在接受内分泌治疗的绝经前女性（n=404）的最大规模RCT中，经DXA评估，早期唑来膦酸治疗（4 mg/6个月）可预防骨流失[20]，而安慰剂组的女性在内分泌治疗期间有明显的骨流失（OFS联合芳香化酶抑制剂治疗超过3年的骨流失率为13.6% ）。然而，在绝经前女性中进行的所有研究均未考虑骨折结局，目前没有地诺单抗相关信息。对于绝经前女性，停止内分泌治疗后，骨密度似乎有恢复[20]。目前尚不清楚这种BMD的增加是由于与月经恢复有关的骨量增加所致，还是由于重塑率的降低使现有骨基质有更多的时间进行二次矿化。

骨健康的评估及管理

国际学会针对接受内分泌治疗的ER阳性乳腺癌女性的骨健康评估和管理已经制订了一些指南和立场声明[39-46]。此处提供的建议是基于一个专家工作组提出的立场声明，该专家组代表着几个澳大利亚的权益相关者协会[6]，总结内容见表1及表2。

对于所有即将开始使用芳香化酶抑制剂的女性和开始使用他莫昔芬的绝经前女性，针对骨健康进行个性化的临床和生化评估是必要的。评估包括以骨健康为中心的病史和检查以及基线时DXA测定，尽管澳大利亚目前对该指征检查DXA不能报销。应在内分泌治疗开始后1年内重复DXA测定，随后复检频率个体化（表1）。

所有绝经后和有骨量减少的绝经前女性均应考虑行脊柱成像，以评估是否有椎体形态学骨折，这种骨折可能无临床表现（表1）。实际上，绝经后女性的横向研究（n=156 497）显示，形态学骨折的患病率相对较高：在内分泌治疗开始前约有20% [47]，若在芳香化酶抑制剂治疗期间评估则为31% [48]，曾接受芳香化酶抑制剂治疗的女性与未接受芳香化酶抑制剂治疗的女性的比值比的范围为1.9至4.7[48,49]。

常规应用的骨折风险评估工具（例如FRAX和GARVAN骨折风险计算器）并未将化疗或芳香化酶抑制剂治疗作为骨折风险因素的一部分包含在内，可能低估了接受这些治疗的女性的骨折风险。此外，这些评估工具尚未经过验证可用于40岁以下的女性。

常规推荐负重运动，包括冲击和阻力训练，同时达到充足的钙和维生素D。建议所有女性戒烟，少饮酒，尽可能避免使用对骨密度有不良影响的药物。对于已存在脆性骨折（包括椎体形态学骨折）的女性，应开始抗骨吸收治疗作为二级预防。那些任意部位T值<–2.0（若年龄≤50岁则为Z值）的女性，如果每年BMD下降≥5% 和/或≥0.05 g/cm2，同时考虑基线BMD和其他骨折危险因素，或绝对骨折风险增加的女性，也应考虑给予抗骨吸收治疗（表2）。值得注意的是，各国政府针对抗骨吸收治疗的补助各不相同，目前澳大利亚没有针对这一治疗的补助。

对于绝经前女性，指导其治疗的证据相对有限，讨论也应谨慎个体化，同时要考虑未来的生育诉求。基于有限的证据，开始抗骨吸收治疗的潜在阈值可能包括Z值≤–2.0或Z值≤–1.0，存在BMD年下降率≥5% 时[50]。当然还需要更多的相关研究。

针对接受内分泌治疗的早期乳腺癌女性，目前没有高水平的证据指导其抗骨吸收治疗的持续时间。近期澳大利亚发表的一项立场声明[6]回顾了多个指南，尽管证据有限，但仍建议至少在内分泌治疗完成之前继续抗骨吸收治疗。据报道[6]，绝经后女性在停用芳香化酶抑制剂后，BMD会轻微增加，而停用他莫昔芬后，BMD却会轻微下降，这与之前提到的对BMD的不同作用相一致。此外，一项为期5年的针对早期乳腺癌的绝经后女性辅助芳香化酶抑制剂或他莫昔芬治疗的随机研究证实，在活性药物治疗期间，相比他莫昔芬，芳香化酶抑制剂的骨折风险增加（组间骨折发病率比值为1.55，95% CI：1.31~1.83），但在内分泌治疗完成后的随访阶段（中位数100个月）却非如此（发病率比值为1.03，95% CI：0.81~1.31）[51]。这些研究结果表明，内分泌治疗相关的骨折影响（芳香化酶抑制剂诱导的骨折风险增加和/或他莫昔芬治疗相关的保护作用）在停止内分泌治疗后可能不会持续存在。总体而言，这些数据表明，除非持续存在骨折高风险（例如T值显示持续的骨质疏松，近期的脆性骨折[52]），否则应在内分泌治疗完成时停止抗骨吸收治疗（至少是双膦酸盐疗法，其他的详见随后所述的有关地诺单抗注意事项），并根据个体化要求持续监测BMD。

尽管有关抗骨吸收治疗风险的详细内容超出了本文的范畴，但总的来说，其发生严重不良反应（如颌骨坏死或不典型股骨骨折）的风险极低，相对来说获益远大于风险，特别是在应用骨质疏松症的推荐剂量时，延长治疗时间（>5~10年）需要被谨慎考虑[6]。

在乳腺癌女性中应该特别关注地诺单抗延迟给药或停止治疗后快速骨重塑的可能性。首先，虽然绝对风险低，但在地诺单抗停止后不久可能会增加多发性椎体骨折的风险。最近一项地诺单抗停药后出现相关“骨折反弹”的24名女性系列病例中，其中5名女性接受了芳香化酶抑制剂治疗[53]。其次，临床前数据表明，骨重塑的增加会促进破骨细胞释放刺激肿瘤生长的因子，而肿瘤相关因子反过来会刺激骨重塑，这就可能建立了一个自我维持的刺激转移灶发展的循环[54]。因此，根据目前的证据，在一个疗程的地诺单抗之后应给予双膦酸盐，尽管缺乏有关地诺单抗停药后双膦酸盐治疗的模式和持续时间的确切数据[55]。

将加速的骨重塑与乳腺癌进展联系起来的临床前研究发现[54]得到了临床试验报告结果的支持，在早期乳腺癌女性中，双膦酸盐治疗改善了包括骨复发（相对风险0.72，95% CI：0.60~0.86）和乳腺癌死亡率（相对风险0.82，95% CI：0.73~0.93）在内的肿瘤学结局，这一实验结果仅针对雌激素剥夺的女性（自然绝经或乳腺癌治疗相关的绝经）而不包括绝经前女性[54,56]。但在最近完成的、尚未通过同行评议的Ⅲ期D-CARE研究中却报告了相反的结果，与接受安慰剂的女性相比，没有观察到接受地诺单抗（骨重塑的强效抑制剂）辅助治疗的早期乳腺癌女性的乳腺癌复发率或死亡率的减少[57]。由于双膦酸盐特别是氯膦酸盐和唑来膦酸4 mg/6个月可改善肿瘤学结局，因此专家协会（例如美国临床肿瘤学会）提出将这些药物作为绝经后早期乳腺癌女性的辅助治疗，不考虑其在优化这些女性骨健康中的应用[58]。

悬而未决的问题和未来的研究

正如之前所述的有限证据所示，仍然存在许多重要的问题，例如使用何种抗骨吸收药物及使用持续时间，特别是针对年轻的绝经前女性。虽然RCT评估的对于早期乳腺癌女性的唑来膦酸使用方案为每6个月4 mg，但另一种方案每12个月5 mg已经被证明对绝经后骨质疏松症有抗骨折效果[59]，尚不知其对早期乳腺癌女性是否同样有效。此外，在骨折风险评估和治疗反应监测方面，骨重塑标志物和DXA替代性骨成像（例如高分辨率外周定量计算机断层扫描）的临床应用还需要进一步研究。绝经后女性抗骨吸收治疗的理想选择也尚未确定。例如，虽然已证实双膦酸盐具有肿瘤学获益[56]，但目前尚不能证明它有抗骨折效果，地诺单抗已被证实有抗骨折效果，却无证据显示其存在肿瘤学获益[23]。尽管在绝经后女性中，他莫昔芬治疗可能对骨健康有一定获益[21]，但给予抗骨吸收治疗的时机尚不明确，对骨折高风险的女性可予以考虑。

总之，激素敏感性乳腺癌的治疗性性腺功能减退不仅是了解雌二醇严重缺乏对骨骼影响的独特模型，而且也是一项权衡内分泌治疗和抗骨吸收治疗之间利弊的临床挑战。需要风险适配的个体化方法选择辅助内分泌治疗的强度和持续时间，最好在多学科治疗模式下指导。

参考文献：（略）

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