大家都知道，在所有乳腺癌里，激素受体阳性（HR ）是预后较好的一类亚型，占比约70%。好到什么程度呢？这么说吧！全班平均成绩为90分的水平。但即便是这类预后较好的乳腺癌患者，里边也仍有一小部分人徘徊在及格线边缘（ 20%~40%的患者可能因内分泌治疗耐药而出现复发进展[1]）于她们而言，标准治疗的效果是有限的，预后情况是不乐观的。在这种情况下，为进一步提高“班级平均分”，即改善所有HR 晚期乳腺癌患者的预后，区别于标准治疗的“精准医疗”就诞生了（类似于教育领域的“扶贫”）。
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那姐妹们可能就要问，我怎么判断自己是不是“扶贫对象”呢？官方指南的答案是：进行全面的基因检测[2]。HR 乳腺癌患者的治疗方案迭代路径，本质上就是一部与癌细胞耐药做抗争的研发史：❖从最初发现癌细胞对激素通路的依赖（开发内分泌药物）
❖发现有些癌细胞为活下去激活了CDK4/6通路，引发耐药（开发CDK4/6抑制剂，形成内分泌药物 CDK4/6抑制剂的经典组合）
❖发现还有“打不死”的癌细胞悄咪咪激活了PI3K/AKT/mTOR通路，再次引发耐药（开发PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂，即PAM信号通路抑制剂）
而基因检测则是找出这些通路变异的重要手段。
对于晚期乳腺癌患者而言，后线治疗的选择越来越局限，对精准治疗的需求也越高，若是选择错了方案，费钱费时不说，还严重影响生存期，对于晚期患者，每一次选择都至关重要，而不能靠“赌”运气。医生建议做基因检测，并非为了谋私利，而是为了精准地从癌魔手中救下你的命，瞄准靶心，才能打赢这场战。目前，临床上常用的PI3K/AKT/mTOR通路（简称“PAM信号通路”）基因突变检测方法，包括实时荧光定量逆转录PCR（ RT-qPCR）和二代测序（NGS），不过NGS精准度更高，可检测更多非热点突变。根据ESMO精准医学工作组今年7月更新的NGS检测指南来看[7]，激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者需要进行的肿瘤组织（或血浆）常规NGS检测，包括但不限于：PAM通路基因检测（如PIK3CA、PTEN和AKT1）、BRCA1/2基因检测、ERBB2基因检测、ESR1基因检测、PALB2基因检测等。
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互助君之所以把PAM信号通路基因检测放在第一个，是因为PAM信号通路能够调控肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成等过程。它的过度激活，能引起内分泌治疗耐药、CDK4/6抑制剂获得性耐药、抗HER-2治疗耐药、化疗耐药等一系列耐药，并且约50%的HR 晚期乳腺癌患者可能出现PAM基因突变[3]，这就不得不引起我们的重视了。说了这么多，姐妹们可能会问，PAM信号通路到底是个啥？接下来，互助君将用一张图来解释PI3K、AKT、mTOR和PTEN几个重要成员的关系。如上图所示，PAM信号通路抑制剂目前主要有3大类：PI3K、AKT、mTOR，它们之间的关系就像连接的多米诺骨牌，一环被激活，则层层递进，PTEN相当于是这条通路的“刹车”，主要作用是抑制AKT被激活。
在过去，PI3K基因突变可以使用靶向药阿培利司，mTOR基因突变则可以使用靶向药依维莫司，唯独抑制AKT这条通路进展略慢。可偏偏在这条通路上，AKT是最关键的中心节点，能够研发出有效的AKT抑制剂，不仅仅可以抑制AKT，还能通过抑制AKT间接影响PI3K/AKT通路的活性（如减少对上游PI3K的负反馈抑制，避免PI3K活性的升高），间接创造一个有利于PTEN功能增强的细胞内环境（如减少AKT对PTEN的负调控）。
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功夫不负有心人，令人欣喜的是，去年我们迎来全球首个在美国FDA获批的AKT抑制剂：卡匹色替！无论是在延长生存期方面，还是在推迟化疗时间方面，它的数据都相当漂亮，作为全球首个获批的AKT通路抑制剂，它的到来具有重要的里程碑意义。❖ 有效延长生存期：
与安慰剂联合氟维司群相比，卡匹色替组的患者无进展生存期（PFS）延长超过两倍，且这种获益在PAM信号通路改变组患者中更为明显，其无进展生存期相较于安慰剂组有了显著的延长（7.3个月 vs 3.1个月），且疾病进展的风险降低了一半（HR=0.5）[4]。
❖ 推迟化疗时间：
在CAPItello-291研究中，卡匹色替与氟维司群的联合应用令二线治疗的PFS和PFS2均有了显著的延长，并且将化疗的时间推迟了近半年[4-5]。同样令人惊喜的是，我们能看到在PAM信号通路改变人群中，这一优势更加明显（11.0个月 vs 6.0个月），且疾病进展的风险降低了44%（HR=0.56）！
更重要的还有一点，中国《2024版CSCO乳腺癌诊疗指南》已将AKT抑制剂纳入推荐[6]：在CDK4/6抑制剂治疗失败的分层中，III级推荐新增AKT抑制剂 内分泌治疗。
与此同时，卡匹色替已在中国申请上市，联合氟维司群用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病复发或进展的局部晚期或转移性HR , HER2-乳腺癌成人患者。这意味着卡匹色替很快将出现在我国HR 晚期乳腺癌患者的治疗方案名单里啦。根据临床试验的数据来看，如果你是携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的乳腺癌患者，用卡匹色替的效果是最好的。不过没有PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的乳腺癌患者，也不必急于沮丧。
CAPItello-291研究既往发布的结果显示，无论伴有或不伴有AKT通路改变，相比安慰剂 氟维司群组，Capivasertib 氟维司群组的中位无进展生存期（mPFS）均显著延长[4-5]。同时，卡匹色替的整体不良反应发生率低：3/4级不良反应发生率仅为9%，因为不良反应而不得不停药的人也只有13%。换句话说，相较于其他PAM通路抑制剂，卡匹色替不良反应更少[4-5]。再者，即便没有检测出该基因突变，医生也能了解其他基因的情况，给你更多用药的选择。当然，乳腺癌患者在做出具体用药选择时，还是需要考虑自身的具体病情、既往治疗历史、耐药情况、肿瘤的生物标志物状态等来进行综合判断。在乳腺癌治疗中，依赖于基因检测的精准治疗已是大势所趋（国内外官方指南都在推荐患者进行基因检测），对提高乳腺癌患者生存期，改善生活质量至关重要。最后，互助君也希望卡匹色替能尽快在我国上市，希望更多好药能够被研发上市！如果您是晚期乳腺癌患者，仍对基因检测有疑问，或您正在为耐药所困扰，需要我们帮助！您可以将问题填写在下方“义诊预登记表”，我们将会在近期请乳腺癌专家为您进行公益解答！
义诊预登记表
你之前做过PI3K/AKT/mTOR通路基因检测吗？
温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。
封面图片来源：摄图网
责任编辑：觅健十一
参考文献：
[1]张胡云龙,朱秀之,金希,邵志敏.腔面型乳腺癌内分泌治疗耐药的机制与治疗进展.中国临床药理学与治疗学.22023, 28(8): 854-865.
[2]中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 晚期乳腺癌基因检测热点问题中国专家共识(2021版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(1):60-67.
[3]田禾,马昌友,吴舰,等. 口服Akt抑制剂的临床研究进展[J]. 中国新药与临床杂志,2019,38(10):577-584.
[4]Turner NC, Oliveira M, Howell SJ.CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.
[5]Hope S Rugo , Mafalda Oliveira, Sacha J Howell, et al.Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/HER2-negative advanced breast cancer: second progression-free survival and time to first subsequent chemotherapy in the CAPItello-291 trial[abstract].In:ESMO BC 2024
[6]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024[M].北京：人民卫生出版社，2024:109.
[7]Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.
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