骨髓移植的营养治疗

骨髓移植的营养治疗

骨髓移植前的清髓方案是最强烈的肿瘤治疗方案,药物的不良反应会使患者的食欲、味觉、唾液腺功能、胃排空和肠道功能减退,并可引起严重的黏膜炎及移植物抗宿主病 (graft versus host disease,GVHD),进而继发营养不良。GVHD可直接损伤皮肤、肝脏、黏膜、肺部、食管及肌肉骨骼等器官和组织,且长期应用免疫抑制剂防治GVHD,可导致内分泌和代谢系统疾病,包括胰岛素抵抗、脂质代谢异常、甲状腺功能减退或性腺功能减退等,从而导致营养不良[1,2]。Urbain P等[3]随访105例患者发现,骨髓移植后早期易发生营养不良,患者体重可减轻(8.6±5.7) kg,中度到重度的厌食症与急性GVHD是早期体重丢失的独立影响因素。移植前已存在营养不良的患者接受异基因骨髓移植后营养不良可持续长达数年[4]。通过营养治疗改善患者的营养状态,不仅可以减少移植患者急性GVHD的发生率,缩短植入时间,还可降低感染相关死亡率,延长生存期。

目前骨髓移植患者的营养治疗目标包括:

1诊断和治疗患者移植前、中、后的营养不良;

2降低患者移植相关的不良反应及并发症,提高疗效及生存率;

3改善移植患者的生活质量。

骨髓移植的营养治疗

(一)骨髓移植患者出现营养不良对治疗反应及预后的影响

一项纳入26项研究的系统分析[5]发现,骨髓移植患者在移植前及移植中的低BMI均提示预后不良,总生存时间(overall sur-vival,OS)及无事件生存时间(event free survival, EFS) 均劣于正常体重组。另一项研究表明,骨髓移植后,若患者体重丢失超过7.5%,发生急性GVHD的风险及严重程度均明显增加[6]。2017年的一项前瞻性临床研究应用PG-SGA评估50例接受异基因骨髓移植患者移植时、移植后30天及移植后180天的营养状态[7]。发现营养不良组患者移植后的死亡率高,术后发热时间长,且发生II度以上胃肠道急性GVHD的风险大。移植时及移植后180天患者的营养状态直接影响移植患者的生存。此外,一项回顾性研究表明,儿童骨髓移植前发生维生素D缺乏很常见[8],而且维生素D缺乏患儿移植后1年OS率低于维生素D水平正常者。

(二) 骨髓移植患者的营养不良筛查及评估

许多恶性血液肿瘤患者在进行骨髓移植前已经存在营养不良的高风险甚至是营养不良,而骨髓移植后患者的营养不良状态进行性加重,因此需要在移植前及移植后常规进行营养不良筛查及评估。营养筛查方法强调简便、快捷和高灵敏度,常用的营养筛查、评估工具包括NRS 2002、PG-SGA、MNA、SGA及MUST。

2013年北京大学人民医院一项纳入108例白血病行骨髓移植患者的前瞻性研究[9]发现,应用NRS 2002、MNA及MUST进行移植后营养风险筛查时,分别有100%、74.7%及63.6%的患者存在高营养风险;而应用SGA及MNA进行营养不良评估时,分别有83.3%及17.2%的患者存在营养不良。因此NRS 2002用于骨髓移植后营养筛查时特异性不高,而MNA用于营养不良评估时阳性率太低。在进行营养不良评估时需联合多种评估工具,并同时结合临床生化指标以提高准确性,如血清白蛋白、尿素氮、肌酐及C反应蛋白等。

2016年北京大学人民医院评估170例行骨髓移植患者入移植仓之前及完成移植出仓后的营养状态[10],发现用NRS2002量表评价时,分别有21.2%及100%的患者存在营养风险,而用MUST量表营养风险则见于11.77% 及59.63%的患者;SGA量表评估中度至重度营养不良的患者分别为1.76%和83.3%,而MNA量表则发现营养不良分别见于0.06%及19.27%的患者。因此该研究推荐在骨髓移植前后采用MNA及SGA量表全面评估患者的营养状态,以便及时给予患者必要的营养治疗。同时推荐在层流病房接受骨髓移植的过程中更频繁地监测人体测量的相关指数,如体重、握力、皮褶厚度、上臂围及小腿围等。

(三)营养治疗的方案

营养治疗的方式包括肠内营养和肠外营养。肠内营养可作为营养治疗的首选方法。一项纳入1篇RCT、2篇前瞻性队列研究和1篇回顾性研究的系统综述发现,与肠外营养相比,肠内营养减少了骨髓移植后儿童的急性GVHD的发生率,并缩短血小板植入成功的时间[11]。针对成人的研究也显示,肠内营养可以降低骨髓移植后急性GVHD的发生率及感染相关的死亡率[12-15]。

骨髓移植患者在接受清髓预处理方案后,可能出现出血、吸入性肺炎、鼻窦炎、腹泻、肠梗阻、腹痛、胃排空时间延长以及呕吐等合并症或并发症,不利于建立安全的肠内营养途径[16],给予肠外营养则可能提高异基因骨髓移植患者的长期存活率,与肠内营养相比,肠外营养明显地增加了体重、血清白蛋白、能量和蛋白质的摄入[17]。然而,行长期肠外营养的移植患者,可能出现肠黏膜萎缩、肠功能减退、肠源性感染或导管性感染,以及味觉的抑制、移植后再进食时间的延迟、丧失瘦体组织、发生肝静脉阻塞综合征,或延长血小板的恢复时间。因此,对于有严重黏膜炎或者GVHD不适合足量肠内营养的患者,可以给予肠外营养,但胃肠道功能改善后需尽快停用肠外营养[18]。

(四) 骨髓移植患者补充谷氨酰胺、纤维素、w-3多不饱和脂肪酸及混合蛋白质的必要性

目前对是否在骨髓移植患者营养治疗中添加谷氨酰胺还存在争议。ASPEN和ESPEN指南表明给予谷氨酰胺有积极的作用,对于血液肿瘤放化疗后患者,补充谷氨酰胺可减轻放化疗相关的黏膜炎,减少蒽环类化疗药物相关的心脏毒性、来那度胺相关的神经毒性,并且降低甲氨蝶呤的免疫抑制作用。应用具有谷氨酰胺的肠外营养能够降低平均住院天数7天,并且减轻黏膜炎的程度[18]。但也有系统分析[19]认为,补充谷氨酰胺增加移植后的复发风险且没有其他明显的益处。目前尚缺乏大型的前瞻性随机对照研究探索移植后补充谷氨酰胺及其他抗氧化剂的临床作用。

2017年一项前瞻性对照研究发现,异基因骨髓移植前口服补充大豆-乳清混合蛋白质,可明显改善白血病患者蛋白质相关营养不良并增加肌肉的蛋白质含量,但该研究并未明确口服混合蛋白质对于移植预后的影响[20]。有关补充纤维素及ω-3 PUFA对移植后患者预后的影响目前研究很少,其中lyama S等[21]进行的一项小型的回顾性临床研究发现,自体骨髓移植后口服补充纤维素及低聚糖的患者严重腹泻持续的时间短、发生黏膜炎及体重丢失的比例低,且移植后100天的生存率更高。

(五)骨髓移植患者选择针对粒细胞减少饮食的必要性

患者在骨髓移植过程中会出现较长的骨髓抑制期,期间中性粒细胞明显减少,发生感染的风险较高。为了降低经口进食所致的胃肠道感染风险,有研究尝试给予患者中性粒细胞减少饮食,又称作低细菌饮食。目前中性粒细胞减少饮食的定义并无统一的标准,普遍指限制患者食用新鲜水果、蔬菜、生肉及未经过巴氏消毒生产的牛奶、奶酪等。Son-bol MB等[22]的系统分析纳入3项小型RCT和1项观察性研究,发现与标准饮食相比,接受粒细胞减少饮食患者的发热及感染风险反而更高。新近1项纳入5个RCT的系统分析也认为粒细胞减少饮食并不能降低感染的风险[23]。因此,目前认为粒细胞减少饮食并不优于正常的住院饮食[24]。

骨髓移植的营养治疗

1.接受骨髓移植患者应在移植前后行常规、动态营养评估,定期检测人体测量相关指数。(B)

2.推荐MNA及SGA量表用于骨髓移植患者的营养评估。(B)

3.骨髓移植患者的营养治疗途径包括肠内营养及肠外营养。在清髓治疗后,推荐使用肠外营养行营养治疗,但在胃肠功能改善后尽快改为肠内营养。(B)

4.骨髓移植患者给予谷氨酰胺、纤维素、ω-3 PUFA及混合蛋白质等对于患者预后影响尚无明确证据支持,但可改善治疗相关不良反应。(D)

5.粒细胞减少饮食不能降低骨髓抑制患者的感染风险,且不优于正常住院饮食。(B)