（乳腺癌指数）对于芳香化酶抑制剂延长内分泌治疗的预测作用

小五

来源:觅健 2024-04-05 12:13:17

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关键词：他莫昔芬

Clin Cancer Res|NSABP B-42 试验中BCI（乳腺癌指数）对于芳香化酶抑制剂延长内分泌治疗的预测作用

Clin Cancer Res 稻草人学习笔记 2024-02-23 09:15 广东听全文

2024年2月20日《Clinical Cancer Research》在线发表了《Breast Cancer Index and Prediction of Extended Aromatase Inhibitor Therapy Benefit in Hormone Receptor-positive Breast Cancer from the NRG Oncology/NSABP B-42 Trial》在NSABP B-42 试验人群中探索了乳腺癌指数和激素受体阳性乳腺癌中芳香化酶抑制剂延长治疗获益的预测结果

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转化相关性

激素受体阳性乳腺癌患者在确诊后的头 5 年仍有复发风险。延长内分泌治疗（EET）5 年后可适度降低复发风险。目前需要确定能预测晚期复发风险和从 EET 中获益的生物标志物。乳腺癌指数（BCI）可预测晚期复发风险，其组成部分 BCI (H/I) 还可预测 ER 早期乳腺癌患者从 EET 中获益的情况。作者在 NSABP B-42 试验中评估了 BCI (H/I)，该试验对 HR 早期乳腺癌绝经后妇女的来曲唑延长疗法进行了评估。在无复发间期这一主要终点上，BCI（H/I）对ELT获益的差异无统计学意义。在远处复发的时间依赖性分析中，BCI（H/I）-高的患者在4年后从ELT中获益显著，而BCI（H/I）-低的患者则没有。更多的随访可进一步确定BCI在B-42中的预测能力。

文章摘要：

背景：BCI（H/I）已被证明可预测延长内分泌治疗（EET）的获益。我们在NSABP B-42中研究了BCI (H/I)对EET获益的预测，该研究评估了激素受体阳性乳腺癌患者ET 5年后的来曲唑延长疗法（ELT）。

方法：采用分层 Cox 模型分析主要终点 RFI，次要终点 DR、BCFI 和 DFS。由于ELT对DR的影响不成正比，因此进行了时间依赖性分析。

结果：转化队列包括 2178 名患者（45% BCI (H/I)-高，55% BCI (H/I)-低）。ELT的10年RFI绝对获益率为1.6%（P=0.10），导致主要分析的功效不足。ELT获益与BCI (H/I)对RFI无显著交互作用（BCI [(H/I])-低：10年绝对获益1.1% [HR=0.70, 0.43-1.12, P=0.13]；BCI [(H/I])-高：2.4% [HR=0.83, 0.55-1.26, P=0.38]）；Pinteraction=0.56）。时间依赖性DR分析显示，4年后，BCI（H/I）-高的患者有明显的ELT获益（HR=0.29，0.12-0.69，P<0.01），而BCI（H/I）-低的患者获益的可能性较小（HR=0.68，0.33-1.39，P=0.29）（Pinteraction=0.14）。BCI（H/I）对ELT获益的预测在4年后的HER2-亚组中更为明显（ELT-BCI（H/I）Pinteraction=0.04）。

结论：就主要终点（RFI）而言，BCI（H/I）-高与-低在ELT获益方面没有显著的统计学差异。然而，在时间依赖性DR分析中，BCI（H/I）-高的患者在4年后从ELT中获益具有统计学意义，而（H/I）-低的患者则没有。由于 BCI (H/I) 已在其他试验中被验证为 EET 受益的预测标志物，因此额外的随访可进一步确定 BCI 的预测能力。

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激素受体阳性（HR ）乳腺癌患者在确诊后的头 5 年中面临着相当大的复发风险。事实证明，将辅助内分泌治疗（ET）延长至 5 年以上可减轻这种持久的晚期复发风险。将他莫昔芬的辅助治疗时间从 5 年延长至 10 年，以及在他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI）或二者互换使用的初始治疗后使用芳香化酶抑制剂（AI）延长 ET 治疗时间，都能显著改善无病生存期（DFS）。然而，除了 ATLAS 试验外，延长 ET 的疗程并未对总生存期产生任何益处，在 ATLAS 试验中，他莫昔芬辅助治疗延长至 10 年与 5 年相比，显著改善了乳腺癌死亡率和总生存期。

延长 ET 的随机试验报告显示，延长ET 对 DFS 的相对和绝对改善不大，绝对风险降低幅度在2-5% 之间，这促使学者需要确定哪些患者可优先从 ET 中获益。预后因素包括临床病理变量和算法、循环肿瘤细胞以及几种市售的基因组检测方法，已被用于辅助延长 ET 的决策。

乳腺癌指数（BCI）是一种基于基因表达的特征，由两个部分组成：HOXB13/IL17BR（H/I）比值和分子分级指数（MGI），分别检测乳腺癌的雌激素信号转导和增殖通路。BCI的预测成分[BCI (H/I)]以H/I比值为基础，已被证明可预测各种治疗方案中延长ET获益的可能性。BCI 预后评分是这两部分的算法组合，报告总体（0-10 年）和晚期（5 年后）远处复发的个体化风险。BCI 最近已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国癌症协会（American Society of Cancer）。《临床肿瘤学》（ASCO）临床实践指南，作为预测早期 HR 乳腺癌患者从延长 ET 中获益的生物标志物。

在 NSABP B-42 试验中，3966名绝经后患有 HR 早期乳腺癌的妇女在接受 5 年激素治疗（使用AI或使用他莫昔芬≥3 年后再使用AI）后无病变，她们被随机分配接受为期 5 年的来曲唑或安慰剂治疗。中位随访6.9年后的初步试验结果显示，延长来曲唑治疗（ELT）可将DFS提高3.4%（HR=0.85，95% CI=0.73-0.99），P值为0.048，由于预先计划的中期分析，该值未达到预先规定的显著性水平。10年后的更新结果显示，ELT也有类似程度的获益（DFS绝对差值为3.3%，HR=0.85，95% CI=0.74-0.96，P值=0.01）。虽然延长 AI 治疗的 DFS 有了明显改善，但在这种情况下显然需要改进患者的选择。

B-42 试验提供了一个合适的队列来确定 BCI（H/I）是否能识别出绝经后HR 乳腺癌患者中的一部分，这些患者可能会从延长 AI 辅助ET 的治疗中获益，同时使没有获益的患者免于不必要的延长 ET，因为延长 ET 通常会带来明显的副作用和毒性。在这项研究中，BCI（H/I）被评估为NSABP B-42试验中ELT获益的预测指标。

患者群体和转化研究设计

NSABP B-42 是一项前瞻性III 期试验，共招募了 3966 名患有 HR 早期乳腺癌的绝经后妇女，这些妇女在接受 5 年 ET（使用一种 AI 或使用他莫昔芬≥3 年后再使用一种 AI）治疗后无疾病，然后随机让患者再接受 5 年来曲唑或安慰剂治疗。

本研究是一项前瞻性-回顾性转化研究，研究对象是参加 B-42 试验的患者，目的是验证 BCI（H/I）在延长内分泌环境中的预测性能。

乳腺癌指数分子检测

BCI (H/I) 是根据HOXB13 基因和 IL17BR 基因之间参考基因归一化PCR 周期阈值 (CT) 的差值来计算的，其预先指定的切点是之前在一项病例对照研究中为最佳区分复发病例和非复发病例而确定的。BCI（H/I）在 0 到 10 之间进行了归一化处理。

结果

在 3903 名符合随访条件的患者中，有 2344 名患者同意接受未来的研究，并提供了肿瘤块。其中，161 名患者因肿瘤含量不足（91 人）或样本不合适（70 人）而在病理审查后被排除。有 5 份样本未能通过 BCI 检测，最终形成了 2178 例转化 BCI 患者队列，占B-42 母体试验的 56%（图 1）。在这个队列中，1307 例（60%）为淋巴结阴性（N0）患者，297 例（13.6%）为 HER2 ，1342 例（61.6%）在随机化前只接受了 AI 作为 ET，836 例（38.4%）在随机化前接受了他莫昔芬后 AI 顺序治疗（表 1）。

总体而言，BCI队列与其余B-42患者的临床病理和治疗特征相似，但病理淋巴结状态和HER2状态除外，BCI队列中淋巴结阳性患者的比例略低于其余B-42患者，而HER2阴性患者的比例则高于B-42患者（表1）。如果将BCI组群与排除在外的B-42组群进行比较，RFI率或ELT对RFI的影响在统计学上没有显著差异。

在 BCI 队列的 2,178 名患者中，971人（44.6%）被确定为 BCI（H/I）-高，1,207 人（55.4%）被确定为 BCI（H/I）-低。

在整个转化BCI队列中，ELT显示主要RFI终点的10年绝对获益率为1.6%（HR=0.77，95% CI=0.57-1.05；P=0.10），因此主要分析的功率为50%。ELT与BCI（H/I）的交互作用无统计学意义（Pinteraction=0.56）。BCI（H/I）-低的ELT 10年获益率为1.1%（HR=0.70，CI=0.43-1.12；P=0.13），BCI（H/I）-高的获益率为2.4%（HR=0.83，CI=0.55-1.05；P=0.10-1.26；P=0.38）（图 2）。在按淋巴结状态、HER2 状态和初始 ET 类型划分的独立患者子集中研究 BCI（H/I）状态对 RFI 的预测性能时，结果类似。在次要终点 BCFI、DR 和 DFS 中也观察到了与主要终点类似的结果。

在前4 年，BCI（H/I）组和 BCI（H/I）组在统计学上都没有显著的 ELT 益处（Pinteraction=0.09）（图 3A）。4年后，BCI（H/I）-高患者的ELT获益具有统计学意义（HR：0.29，CI=0.12-0.69；P<0.01），而BCI（H/I）-低患者获益的可能性较小（HR：0.68，CI=0.33-1.39；P=0.29）（Pinteraction=0.14）（图3B和C）。

在基于淋巴结状态、HER2 状态和初始ET 类型的临床患者亚组中，研究了 BCI (H/I) 对DR 的时间依赖性预测性能。在随机分组后的前 4 年中，BCI (H/I)-Low 组和 BCI (H/I)-High 组均未观察到明显的 ELT 益处（图 4 和图 5，补充图 S1）。

然而，在随机分组后的4年中，BCI（H/I）-高组从ELT中获益的程度远远高于BCI（H/I）-低组。在 N0 子集中，BCI (H/I)-High 组从 ELT 中获得的 10 年绝对获益并不显著而在 BCI (H/I)-Low 中则没有发现任何获益（绝对获益：HR：0.32，CI=0.06-1.68；P=0.16，-1.0%；HR：1.05，CI=0.35-3.14；P=0.93）（图 4A）。在 N 子集中，BCI (H/I)-High BCI（H/I）-低患者的ELT绝对获益为5.6%（HR：0.28；CI=0.10-0.77；P<0.01），而BCI（H/I）-低患者的获益无统计学意义（绝对获益：3.5%；HR：0.49；CI=0.19-1.28；P=0.14）（图4B）。对于仅接受 AI 作为初始 ET的患者，与 BCI（H/I）-Low（绝对获益：0.5%；HR：0.70，CI=0.29-1.68；P=0.42）相比，BCI（H/I）-High（绝对获益：3.2%；HR：0.42，CI=0.15-1.19；P=0.09）的 ELT 绝对获益更为明显，但无统计学意义。相反，对于接受他莫昔芬作为初始 ET 一部分的患者，BCI (H/I)-High 显示出 4.3% 的统计学显著绝对获益（HR：0.16，CI=0.04-0.76；P<0.01），而 BCI (H/I)-Low 则没有获益（绝对获益：0.1%；HR：0.63，CI=0.18-2.24；P=0.47）（补充图 S1B）。在按淋巴结状态或既往使用他莫昔芬定义的临床亚组中，ELT-BCI（H/I）交互项无统计学意义。

表 1.转化研究队列中的患者与其余NSABP B-42 患者的临床病理和治疗特征。

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图 1.修改后的 REMARK 图表。图中显示了肿瘤块收集、标本处理和分子检测的过程，最终形成了由 2178 名患者组成的可分析乳腺癌指数 (BCI) NSABP B-42 转化队列。

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图 2.在整个乳腺癌指数（BCI）NSABP B-42 转化队列中，根据 BCI（H/I）状态比较延长来曲唑与安慰剂的无复发间期（RFI）的Kaplan-Meier分析。

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图 3.在乳腺癌指数（BCI）NSABP B-42 转化队列中，根据远处复发（DR）比较延长来曲唑与安慰剂的时间依赖性Kaplan-Meier分析：A，所有患者；B，BCI（H/I）-低；C，BCI（H/I）-高。

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图 4.在乳腺癌指数（BCI）NSABP B-42 转化队列总体中，根据 BCI（H/I）状态，比较延长来曲唑与安慰剂在淋巴结阴性（N0）或淋巴结阳性（N ）亚组患者中的作用，基于远处复发（DR）的时间依赖性Kaplan-Meier分析。

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图 5.根据乳腺癌指数（BCI）NSABP B-42 转化队列的总体情况以及 BCI（H/I）状态，比较延长来曲唑与安慰剂在 HER2-疾病患者中的远处复发（DR）与时间相关Kaplan-Meier分析。

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BCI (H/I)已在多项前瞻性-回顾性研究中得到验证，可用于预测延长ELT获益的可能性（补充表ST4）。NCIC MA.17 试验中的一项巢式病例对照研究对他莫昔芬治疗 5 年后的 ELT 进行了评估，该研究评估了 BCI (H/I) 的表达以预测 ELT 的获益。在单变量设置和根据标准临床病理因素调整后的模型中，高 BCI (H/I) 与接受 ELT 患者晚期复发率的降低显著相关（几率比[OR]=0.35; 95% CI=0.16-0.75; P=0.007）（OR=0.33; 95% CI=0.15-0.73; P= 0.006）。BCI（H/I）-高的患者5年后复发的绝对风险降低了16.5%（P=.007）。BCI（H/I）与ELT之间的相互作用具有显著性（Pinteraction=0.03）。在 789 例 HR 、淋巴结阳性患者中，进一步评估了 BCI (H/I) 对他莫昔芬延长 ET 的预测能力。(aTTom）试验中进行了进一步评估。在该研究中，BCI (H/I)-High 患者从 10 年与 5 年的他莫昔芬治疗中显著获益（HR：0.33，95% CI 0.14-0.75；基于 RFI 的 12 年绝对风险降低 9.7%，P=0.016）。相比之下，BCI (H/I)-Low 患者没有从延长 ET 治疗中获益（HR：1.11，95% CI 0.76-1.64；12 年绝对风险降低-1.2%；P=0.581）。生物标志物与治疗的显著交互作用也证明了这种预测效果（Pinteraction=0.037）。最后，IDEAL 试验进一步验证了 BCI（H/I）作为延长 ET 预测标志物的作用。在该试验中，BCI (H/I) 在 908 例患者的原发肿瘤标本中进行了检测，这些患者在使用他莫昔芬AI或二者的序贯进行 5 年 ET 后，随机接受了 2.5 年与 5 年的 ELT。BCI（H/I）-高预测了在整个队列中（HR：0.42；95% CI，0.21-0.84；P=0.011）和在之前接受过AI治疗的亚组（HR：0.34；95% CI，0.16-0.73；P=0.004），而BCI（H/I）-Low患者在总体队列（HR：0.95；95% CI，0.58- 1.56；P=0.84）和AI治疗亚组（HR：0.90；95% CI，0.53-1.55；P=0.71）中均未获得显著获益（Pinteraction=0.045，Pinteraction=0.025，分别为0.045和0.025）。这些研究结果表明，BCI（H/I）在多种 ET 治疗模式中都具有预测能力。B-42转化组群的总体BCI结果与以下结果不一致这与之前关于BCI（H/I）对ELT复发风险益处的预测性能的研究结果一致。然而，DR的时间依赖性分析证实了BCI(BCI（H/I）-高组的ELT获益具有显著的统计学意义。这种获益主要体现在淋巴结阳性患者、既往接受过他莫昔芬治疗的患者以及HER2-肿瘤患者中。在HER2-亚组中，ELT与BCI（H/I）之间存在显著的交互作用。由于BCI（H/I）-高组的DR不符合治疗组之间的比例危险假设，因此需要对DR（随机化后4年之前和之后）进行时间依赖性二次分析；另外，在B-42试验中，ELT对DR的延迟治疗效果是在随机化后约4年后观察到的。在其他延长 ET 试验中也有延迟治疗效果的报道。例如，aTTom 和 ATLAS 两项试验均显示，复发风险的降低与时间有关，10 年期他莫昔芬在第 5-9 年基本无益，而在第 10 年及以后则有显著改善。延长 ET 的延迟治疗效果可能归因于初始 ET 的延续效应。在 Trans- aTTom 研究中，也采用了考虑到主要辅助疗法延迟治疗效果的统计技术。

值得注意的是，与其他盐城ET研究相比，B-42试验中观察到的ELT对BCFI的治疗效果在很大程度上是基于对侧乳腺癌的减少（B-42中为58%，而其他延长ET研究中约为20%），这可以部分解释ELT对BCI（H/I）-高的DFS和BCFI没有益处。

如果将 B-42 BCI 转化研究的结果与上述评估 BCI（H/I）对延长 ET 疗效的预测能力的研究结果结合起来考虑，大量证据表明，BCI 对三类不同人群的延长 ET 疗效具有预测作用：服用他莫昔芬 5 年后从他莫昔芬延长治疗中获益的人群、服用他莫昔芬 5 年后从AI延长治疗中获益的人群，以及服用AI或他莫昔芬后序贯AI ET 5 年后从AI延长治疗中获益的人群。在 B-42试验中观察到的 ELT 对RFI 的微小益处，尤其是对淋巴结阴性患者的益处，限制了转化分析的能力，并可能在以下方面产生影响部分原因是主要终点分析缺乏预测能力。其他潜在的局限性包括BCI转化研究的回顾性以及缺乏对多重性的调整，这可能会导致某些结果具有统计学意义。此外，一些亚组中观察到的事件数量较少，导致置信区间较宽。该研究的优势在于前瞻性地定义了统计分析计划，并将 56% 的 B-42 试验患者纳入了转化研究。自随机分配起，B-42试验的患者将继续接受至少15年的随访。更多的随访可进一步确定 B-42 中 BCI（H/I）预测性能的特征。

内容来源：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-23-1977/734698/Breast-Cancer-Index-and-Prediction-of-Extended

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