阿268术161（ALK耐药应对策略）

1.耐药判断。在排除原发耐药的前提下，原发病灶无法控制、其他部位新发等，以及伴随体感变差、肿标升高等综合反应，都是耐药的表现。但也有列外，比如双驱动，或者其他通路激活，现有靶向药还有效，处于半耐药状态。

2.耐药处置。耐药后，首先要做的就是通过穿刺组织（最优推荐）、血液、胸水、脑脊液基因检测，明确耐药的具体点位。

3.耐药过程中靶向药使用原则。ALK靶向药种类、代际都是有限的，一定要坚持利用最大化原则，争取每种药多吃一段时间，越往后，药物有效时间会越短。例如，在初步耐药后，不要急于换药，可以通过局部治疗、化疗几次，杀死耐药细胞，接着再继续吃原有靶向药，争取多吃一段时间。也可以尝试通过加大服用剂量的方式，来持续控制病灶。也可以通过联合用药的方式，比如联合184等。比如出现EGFR相关基因变异，可以考虑联合EGFR靶向药奥希替尼。出现kit基因扩增，可能联合伊马替尼、舒尼替尼有一定疗效。

4.耐药后的靶向药轮换。克唑替尼耐药后最容易出现ALK基因的点突变，其中L1196M和G1269A最为常见，其次是C1156Y、G1202R、I1171T、S1206Y、E1210K等等，可以有针对性序贯二代药或者三代药，建议尽量用二代，三代留着对付二代耐药问题。ALK基因拷贝数扩增也是导致克唑替尼耐药的机制之一，情况比较少见，扩增的情况下加大克唑替尼剂量或者换其他代的ALK抑制剂有效。

阿来替尼耐药后容易出现G1202R、I1171N/S/T点突变，阿来常见耐药1171和1180可以用塞瑞，反过来不行。如果阿来耐药显示是脑部寡转移，倾向于脑部放疗或者劳拉，极少数用塞瑞450mg有效。塞瑞替尼耐药后容易出现G1202R、F1174C/L，布格替尼对阿来替尼及塞瑞替尼耐药后的很多位点具有敏感性，在明确耐药点位布格有效的前提下，可以不急于使用第三代洛拉替尼。

二代耐药之后可能会出现MET基因扩增，如果单纯在ALK基因融合的基础上出现新的MET基因扩增，可以考虑尝试克唑替尼，或者用原ALK靶向药联合MET靶向药物比如卡马替尼、塞沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼、卡博替尼等。

三代药洛拉替尼耐药后，可以尝试前面说的联合治疗（洛拉+安罗/184）、加大用量等办法，如果是含有I1171N的复合突变，可以尝试吉列替尼。另外一个比较有前景的药物是NVL-655，可能应对G1202R+L1196M、G1202R+G1269A、G1202R+L1198F多种复合突变。洛拉替尼耐药后出现 MET基因扩增，通过可以考虑吃回克唑替尼。也有可能再次使用布格或者恩沙等情况。

5.耐药后的化疗方案。ALK耐药后，MYC基因扩增、FGF3扩增、FGF4扩增、FGF19扩增、CCND1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、Pik3ca基因突变可能会引发靶向药物疗效不佳考。劳拉+化疗，这是劳拉耐药后最有效的方法。体质较好的，一般用培美+卡铂+贝伐方案。如果是脑膜转，可以用劳拉+培美+贝伐。骨转用劳拉+培美/白紫+铂。

6.耐药后的局部治疗。比如肺部进展放疗，肝部进展可以用消融，头部进展可以用射波刀等各种刀，压制肿瘤负荷，之后继续用来的靶向药。

7.免疫治疗。尽管绝大多数ALK是免疫无效，但也有极少数起作用的。在没有办法的前提下，根据PDL1情况，尝试免疫。阿特珠单抗联合白紫+铂（减量）+贝伐（减量）

8.加入任何可能有作用的临床试验，包括新药、疫苗、ADC、双抗等。