基因突变丰度是怎么回事？丰度高一定靶向药物效果好吗？

        我们的突变丰度这么低，是不是药物效果不好啊？我们的突变丰度这么高，药物效果怎么就不理想呢？

        对于基因的突变丰度，很多朋友熟悉又陌生，常常碰见，但又理不清。今天关于基因突变丰度中常见的问题和大家做一下分享。

1、什么是基因突变丰度？

基因突变丰度是指，我们在做基因检测的时候，对应的某个基因，比如EGFR基因，我们测到的突变了的EGFR基因数量在所有EGFR基因（包括突变的和正常的）中的比例，比如测到100个EGFR基因，其中有30个EGFR 19号外显子发生缺失突变，剩下的70个是正常的，那么EGFR 19缺失的突变丰度就是30%。另外，有些朋友误以为所有的基因突变丰度加在一起是100%，实际上每个基因都是按照各自的100%来计算的。

2、突变丰度为什么有高有低呢？

基因突变丰度高低和样本类型、取材情况、治疗方案对肿瘤的压制情况、实体肿瘤的大小及转移分布情况等相关。

a.样本类型不同，丰度会有所差异（组织、血液、胸水、腹水、脑脊液等）：

一般情况下组织样本的突变丰度比血液高，胸水、腹水、脑脊液等渗出液属于准组织样本，一般情况下丰度较血液也高。当然也有血液丰度比组织或者渗出液高的特殊情况，比如全身爆发进展的情况下，肿瘤释放到血液中的游离DNA量比较多。

b.取材情况不同导致丰度差异：

比如都是组织样本，取到的样本中肿瘤细胞占比不同，当然丰度也会不同。比如同一个人在同一个时刻，取到一份90%肿瘤细胞占比的组织样本和一份10%肿瘤细胞占比的样本，当然90%肿瘤细胞占比的组织样本中的突变丰度更高。

c.治疗方案对肿瘤的压制情况

血液、胸水、脑脊液、心包积液等样本检测的都是液体中的游离DNA，即ctDNA，是肿瘤细胞新陈代谢过程中释放到血液、胸水、脑脊液、心包积液等溶液中的。在整体肿瘤得到控制的情况下，控制的越好，肿瘤释放出来的游离DNA就越少，丰度自然就更低些。

d.实体肿瘤的大小及转移分布情况

这点主要对血液检测影响较大，血液主要代表脑部以外的实体肿瘤释放出来的游离DNA情况。实体肿瘤的大小越大，转移分布越复杂，这种情况下血液中游离DNA量相对越多，检测到的血液突变丰度相对也越高。当然其他样本在治疗方案有效的情况下，丰度也会受到不同程度的影响。

3、突变丰度高低和药物效果有必然联系么？

        通常我们在问这个问题的时候是没有限定条件的，突变丰度高低和药物效果是没有必然联系的。前面我们也谈到了，突变丰度本身所受到的影响因素太多，即使是同一个人、同一个时间点，因为取材不同或样本类型不同，突变丰度也会高低不同，这种情况下测到不同丰度的同一个人的两份样本，你说药物效果好还是不好呢？当然是一样的！那为什么又有些公众号或帖子又说突变丰度高，药物有效率高或者用药时间长呢？这些内容实际上有一定的断章取义，因为相关研究在得出上述结论的时候是有很多限定条件的，很多朋友在发表言论的时候忽略了这些细节，这些限定条件包括：用同一种样本进行比较；一般是用组织样本进行研究；肿瘤细胞占比高而且占比数值差不多；使用同一种药物进行研究等等。在这些条件限定完之后，才会得出，同一种基因突变丰度越高疗效越好。但是现实生活中，我们没办法做这些条件的限定，首先组织样本中的肿瘤细胞占比，无法做到每个人取到的组织样本中肿瘤细胞的占比差不多，更别说现在药物种类多了，后续药物选择也不同。因此，平常我们回答这个问题是突变丰度高低和药物效果是没有必然联系的。至于药物的疗效，影响因素太多，除了对应靶点的基因突变本身、合并的其他相关基因突变、病理性质、个人体质等等都会影响最终的疗效。

4、拷贝数变异为什么不是以百分数表示？

首先我们来看看什么是拷贝数（Copy number，CN）和拷贝数变异。正常情况下人体有23对46条染色体，人体的所有基因都分布在这些成对的染色体上，一个来自父亲，一个来自母亲，因此每个基因都有两个备份，即两个拷贝。当发生拷贝数变异时，染色体上的某个或某些基因数量发生了改变，比如MET基因，正常是2个，现在变成5个，我们称为MET基因的拷贝数是5，发生了MET基因扩增。因为结果是个倍数，所以拷贝数变异结果不以百分数表示。

        当然有些朋友会问，为什么他们的拷贝数变异不是整数而是带小数点的，比如5.5，因为一份样本里面既有肿瘤细胞的DNA也有正常细胞的DNA，基因报告中拷贝数变异的结果是所有肿瘤细胞对应DNA和所有正常细胞对应DNA拷贝数的平均值。

        当然这里也避免不了有些朋友会问，基因拷贝数变异数值越高是不是效果越好？同样的，需要限定条件，同一种样本，比如组织样本中肿瘤细胞占比差不多的情况下，拷贝数变异越高一般可能会更好。

5、为什么有时候基因检测什么都没有测到？难道是没有突变？

什么突变都没有测到，这种情况有可能是基因检测机构水平问题，另外大部分是血液样本结果，其次是胸水、脑脊液、腹水这些样本。组织一般极少数会碰到没测到基因突变的情况，肿瘤又称基因病，基因突变了导致的，除非突变的基因不在检测列表里面。血液、胸水、脑脊液、腹水这些样本为什么会出现阴性，什么都没有测到的情况呢？血液、胸水、脑脊液、腹水这些样本检测是测里面肿瘤释放出来的游离DNA（ctDNA），当肿瘤游离DNA丰度很低的情况下这些样本是有可能测不到突变的，好比用直尺量物体长度，直尺最小刻度1mm，当被测物体长度只有0.1mm甚至0.01mm，这时候用直尺量这个长度是无法读出来了，血液ctDNA就像这样，丰度太低，低于检测下限了，无法测到。

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