15种肺癌四代在研新药出击！谁能成为又一款抗癌救命药？

靶向药的发展让许多肺癌患者受益。不仅降低部分肺癌患者复发率，还延长了部分晚期肺癌患者的生存期！

2005年，随着第一代EGFR靶向药吉非替尼进入中国市场，我国非小细胞肺癌的治疗正式进入靶向治疗时代；十年来，晚期肺癌患者中位生存期显著增加了2.4倍，从此前的14.1个月延长至33.5个月^[1]。患者在获得良好治疗效果的同时，生活质量也得到极大提升。

EGFR是靶向药最多的靶点，目前已有三代EGFR靶向药获批上市。

图片来源：觅健整理

当EGFR靶向药“耐药”以后，一般患者体内的病灶会快速生长，这时候四代EGFR靶向药就成了“众望所归”。下面觅健科普君就和大家盘点下目前在研的四代EGFR靶向药！

I 期临床试验研究结论：可以解决多种耐药机制，包含 EGFR 的 C797S 突变、MET 扩增、HER2 突变、BRAF 和 PIK3CA 突变所导致的耐药，不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402 都可能起作用。

I 期临床试验研究结论：通过双靶点抑制，对 EGFR靶向药耐药后继发的多种突变类型，包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药，都展现了疗效，并且耐受性良好。

最新动态：2021年5月22日JNJ-372获得 FDA 批准，成为 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌首个治疗方法。同时，这款药物针对奥希替尼耐药的患者也显示出巨大潜力。

临床前研究结论：对EGFR（L858R，19del）和 EGFR T790M 具有抑制作用。

最新动态：目前，ES-072 正在中国进行 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 I 期临床试验。

临床前研究结论：对于因 C797S 突变耐药的患者，TQB3804 效果显著。除了可以解决奥希替尼耐药，还对一/二代靶向药耐药后的 T790M 双重突变有疗效。

最新动态：2019年10月，已正式步入临床 I 期研究阶段。

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药后的治疗，在 19del/T790M/C797S 三突变动物模型中，BBT-176 显示出明显的脑转移疗效。

最新动态：Bridge Biotherapeutics 公司已在 2021 年 3 月开展 I/II 期临床实验（NCT04820023），观察 BBT-176 的安全性、耐受性和疗效。

临床前研究结论：一款具有广谱性（即涉及的范围或者种类比较多）和高选择性的第四代 EGFR 抑制剂，可用于精准治疗包括携带 C797S 突变的非小细胞肺癌的候选药物。

最新动态：红云生物在 2022年3月2日宣布 FDA 已同意 H002 的IND（研究中的新药）申请, 并将开始临床 I/IIa 期研究。

临床前研究结论：BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用。

最新动态：2021年2月25日，CDE官网显示，贝达药业 1 类新药 BPI-361175 用于治疗携带 EGFR C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期 NSCLC 等实体瘤的药品临床试验申请获得批准。BPI-361175 的 I 期临床试验正在中国招募患者，美国 I 期试验在 2022 年第一季度启动。

临床前研究结论：BLU-701具有对抗 EGFR 激活突变和 C797S 耐药突变的活性。

最新动态：于 2021年12 月10 日开始临床试验（NCT05153408）。

临床前研究结论：专门针对于奥希替尼耐药后继发的 T790M/C797S 共发突变及其他 T90M 耐药突变的四代 EGFR靶向药。

最新动态：近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公布，由 Blueprint Medicines 公司申报的第四代 EGFR 抑制剂 BLU-945 临床试验申请已经获得默示许可。

临床前研究结论：觅健科普君目前未查询到更多信息。

最新动态：日前，苏州君境生物 1 类新药 WJ13404 片申报临床（受理号：CXHL2200202/3）。

临床前研究结论：JBJ-09-063 对导致第一/二/三代 EGFR靶向药耐药的EGFR突变肿瘤具有良好的抑制效果，尤其是与第三代 EGFR靶向药联用效果更好。

临床前研究结论：EAI045 上市后可用于一代药物耐药且有 T790M 突变的患者，或者用于奥希替尼耐药且有 C797S 突变的患者。另外，EAI045 联合 PD-1 疗法可能是 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。

临床前研究结论：JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长，且显著地缩小肿瘤体积。

临床前研究结论：与奥希替尼不同的是，CH7233163 以非共价键结合方式作用于 EGFR del 19、L858R 和 T790M，并不受 C797S 突变的干扰。

临床前研究结论：针对奥希替尼耐药。QLH11811 对 Ba/F3（EGFR 野生型，61nM) 和 A431(EGFR 野生型，440nM) 的 IC50 表现出良好的选择性。QLH11811 对 7 种耐奥希替尼 PDO 模型显示了良好的抑制活性。

患者到医院明确为EGFR耐药且出现快速进展，建议再做一次活检（病理检测和基因检测）：

①一方面确定患者的肺癌类型。极小部分使用EGFR靶向药治疗的患者耐药后会变成小细胞肺癌或其它癌种，临床上叫“组织学类型转变”，癌症类型改变治疗方式也要改变，比如转为小细胞肺癌了，就要换成小细胞肺癌的治疗方式。

②另一方面看患者还能不能吃靶向药。如果有靶向药吃就继续用靶向治疗（见图2），没有靶向药吃就考虑接受化疗、免疫治疗或者联合治疗（如靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物等）。

图2^[13-15]

图片来源：觅健整理

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