晚期肝癌一线治疗病灶反复增大，二线启用靶免联合TACE治疗PFS已超6个月

病例讲者：李尤医师 徐州市中医院

病例点评：刘峰林教授 徐州市中医院

               

李尤

医学硕士，博士在读
毕业于南京中医药大学中医学（中西医结合，本硕连读）专业，硕士、博士阶段分别于东部战区总医院原八一医院全军肿瘤中心以及南京鼓楼医院肿瘤中心学习，熟悉实体肿瘤免疫治疗、靶向治疗及化疗进展，擅长消化系肿瘤以及肺癌、乳腺癌等实体瘤的中西医结合治疗，对晚期肿瘤的姑息治疗有一定的经验。
                     

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患者女，54岁，2021年8月11日首次入院。

主诉：右腹部疼痛1个月，诊断肝癌2天。

现病史：既往有乙肝病史10余年。2021年7月自觉右胁肋部疼痛，2021年8月9日至当地医院查HBV-DNA定量（超敏）：9.82e 03 IU/mL，肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）＞1210ng/mL，上腹部CT平扫 增强：肝右叶肿瘤（HCC？），门静脉右支栓子形成。诊断为原发性肝癌。

症状：患者右上腹轻度疼痛，轻度乏力，食欲不振。

既往史：有乙肝病史10余年，余无特殊。

查体：ECOG评分1级。

检验：2021年8月12日查血常规正常。肝功能：谷草转氨酶（AST）42.0U/L↑。肝炎四对：小三阳。肿瘤标志物：AFP＞1000ng/ml↑。

检查：2021年8月12日胸部CT平扫、头颅MRI平扫未见明显异常。中下腹部CT平扫：所见肝右叶稍低密度（最大截面径83mm×68mm）。

诊断：1.原发性肝癌（BCLC分期：C期）；2.慢性乙型病毒性肝炎。肝功能Child-pugh评级：A级。

2021年8月16日在我院行TACE。2021年10月19日上腹部增强CT：肝Ca介入术后（最大截面径67mm×42mm），新见肝内多发转移瘤（图1）。介入科阅片后考虑原局部病灶封堵疗效可，暂不考虑再次介入。口服仑伐替尼，联合卡瑞利珠单抗170mg ivgtt d1 q21d 治疗2周期，无不适。

图1.2021年8月21日与2021年10月19日CT对比

2021年12月3日上腹部增强CT：肝Ca介入术后（最大截面径72mm×55mm），较前病灶略大；肝内多发转移瘤（图2）。2021年12月6日行TACE。继续口服仑伐替尼，再次联合卡瑞利珠单抗治疗2周期。

2022年1月18日上腹部增强CT：肝Ca介入术后（最大截面径77mm×56mm），病灶较前略大；肝内多发转移瘤，部分较前略大（图2）。病情评价进展。

图2.2021年10月19日、2021年12月3日和2022年1月18日CT对比

2022年1月21日起停仑伐替尼，系统治疗方案调整为卡瑞利珠单抗联合瑞戈非尼。行卡瑞利珠单抗2周期，口服瑞戈非尼 160mg d1-21 q28d，因发热、腹泻，逐步减量至80mg d1-21 q28d。

2022年3月4日上腹部增强CT：肝Ca介入术后表现（最大截面径79mm×52mm），肝内多发转移瘤（图3）。较前大致相仿。病情评价稳定。经介入科会诊，2022年3月8日行TACE。再予卡瑞利珠单抗2周期，继续口服瑞戈非尼。

2022年5月10日上腹部增强CT：肝Ca介入术后（最大截面径67mm×42mm），病灶体积较前略缩小；肝内多发转移瘤，部分病灶略缩小，部分略增大（图3）。病情评价稳定。经介入科会诊，2022年5月12日行TACE。再予卡瑞利珠单抗2周期，继续口服瑞戈非尼至今。

图3.2022年1月18日、2022年3月4日和2022年5月10日CT对比

目前症状：患者轻度乏力，纳差，余无明显不适。

查体：ECOG 1分，余无明显异常。

检验：2022年5月31日查血常规：白细胞（WBC） 1.7×10⁹/L ↓；中性粒细胞（NE）0.6×10⁹/L ↓；肝功能：AST 43U/L ↑；电解质：K 3.1mmol/L ↓；四对：小三阳；肿瘤标志物：AFP＞1000ng/ml ↑。经升白细胞治疗2022年6月1日查血常规：WBC 8.0×10⁹/L。肝功能Child-pugh评级：A级。

治疗经过：

治疗过程中CT对比：

               

刘峰林

主任医师

第五批全国名老中医药专家学术经验继承人
孙凤霞全国名老中医药专家传承工作室（国家级）负责人
中华中医药学会专科专病合作发展平台常务委员
徐州市医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会副主任委员
徐州市健康管理学会肿瘤防治与健康管理委员会副主任委员
徐州市健康管理学会理事
徐州市抗癌协会肿瘤康复专业委员会副主任委员
徐州市抗癌学会神经内分泌肿瘤胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
徐州市抗癌学会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
江苏省中医药协会肿瘤专业委员会委员
江苏省抗癌学会传统医学会常务委员
徐州市抗癌协会肿瘤个体化治疗专业委员会常务委员
徐州市抗癌协会中青年专业委员会常务委员
                   

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这是一例晚期原发性肝癌患者，经多学科综合治疗后获得了令人较为满意的效果。该患者于2021年8月因右上腹疼痛就诊，确诊为原发性肝癌，巴塞罗那分期（BCLC）为 C期，AFP大于检测上限，肝右叶巨大占位。经MDT讨论，给予TACE治疗，术后患者恢复良好，不良反应较低，病灶明显缩小。TACE术后1个月复查，原局部病灶封堵疗效可，AFP显著下降，但新见肝内多发转移瘤，介入科不建议再次行TACE术，因此给予一线仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗的靶免联合治疗。但用药期间病灶持续增大，3个月后病情评价疾病进展（PD），考虑可能发生仑伐替尼耐药。因此，二线治疗中将靶向药物替换为目前的标准治疗药物——瑞戈非尼，并在此基础上联用TACE治疗，获得了良好的治疗效果，且安全性和耐受性良好。患者评效疾病稳定（SD），无进展生存时间已超6个月，目前仍在继续口服瑞戈非尼持续获益中。

针对该病例我们有以下几点体会。第一，针对晚期肝细胞癌的治疗，全身化疗难以带来理想的治疗效果，而靶免治疗时代的到来，为中晚期肝癌治疗提供了很好的治疗选择；此外，靶免联合TACE、放疗等局部治疗的综合治疗策略，有助于晚期肝癌患者治疗的更大获益。第二，该患者一线仑伐替尼治疗后快速进展。既往研究显示，FGFR通路与EGFR通路之间存在下游分子的Cross-talk，仑伐替尼对FGFR通路的抑制可能导致EGFR通路的反馈性激活，从而出现耐药^[1,2]；而瑞戈非尼作为目前的标准二线治疗药物，作用靶点丰富，可深度阻断Cross-talk^[2-5]，打破耐药困局，其良好疗效在该患者治疗中也得以体现。第三，无论是靶免治疗或联合TACE治疗，易出现腹泻、恶心、纳差、急疹等不良反应，因此在每一个治疗阶段都需要重视不良反应的管理；而中药的干预则具有很好的效果，例如该患者经中药治疗后，其恶心、呕吐等症状轻微,因此,不良反应的控制需要中医中药地尽早干预。第四，该患者一线治疗进展后，及时将靶向药物替换为瑞戈非尼，获得了很好的疗效。综合而言，晚期肝癌治疗手段相对匮乏，而随着靶向、免疫治疗药物的上市，综合治疗理念的重视,确实助力了肝癌患者的长生存，改善了患者的生活质量，为广大肝癌患者带来了福音。