ASCO 2022丨孙惠川教授：“T+A”围术期免疫疗法探索肝癌合并大血管侵犯的治疗新范式

来源:觅健 2022-06-06 15:36:34

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关键词：手术治疗

编者按：早期肝癌临床症状并不明显，70%～80%患者就诊时病情已为进展期，由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，门静脉癌栓（PVTT）发生率高达44%～62.2%^[1]。以IMbrave 150研究为代表的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T A”）方案，正式宣告肝细胞癌（HCC）系统治疗进入免疫联合时代。

TALENTop研究^[2]顺应肝癌免疫联合治疗时代潮流，被2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会摘要集收录，评估肝切除在“T A”初步治疗后的HCC合并大血管侵犯（MVI），包括PVTT、肝静脉癌栓（HVTT）和下腔静脉癌栓（IVCTT）患者中的有效性和安全性，以探索手术在当前肝癌免疫联合治疗时代下对晚期肝癌患者的价值和意义。

《国际肝病》特邀复旦大学附属中山医院肝脏外科孙惠川教授，为您详解TALENTop研究的背景、目的及设计要点，与您分享最前沿的晚期肝癌手术治疗资讯。

TALENTop研究入选ASCO 2022壁报交流

HCC合并MVI患者的临床困局：患者多，病情难，预后差

来自于复旦大学附属中山医院、上海东方肝胆外科医院以及江苏省人民医院的大宗临床研究报道显示，CNLC IIIa期即合并PVTT患者直接进行手术治疗的术后1年复发率达50%～70%，总体生存在12个月～15个月。

在既往中晚期肝癌缺乏有效系统治疗方案的时代，我国学者证实，对PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干的肝癌患者，新辅助三维适形放疗联合手术切除较单独手术切除可显著改善患者生存预后，但两组24个月的OS率仅为27.4%和9.4%^[3]。

虽然新辅助三维适形放疗联合手术切除对PVTT HCC患者总体疗效的提升，在当时的治疗背景下是一个巨大进步，但不适用于当前的晚期肝癌治疗。IMbrave 150研究在基线纳入40%有肉眼可见血管侵犯的晚期肝癌患者，其中包括门静脉主干或主要受累肝叶对侧的门静脉分支有肉眼可见的血管侵犯（Vp4）的高危患者。

“T A” 在全球人群的mOS达到19.2个月，而中国亚组的mOS更是达到24个月；而基线有血管侵犯亚组“T A”较对照组的PFS HR为0.53，OS HR为0.58；高危（合并Vp4）患者组“T A”PFS HR为0.74，OS HR为0.62^[4]。PVTT HCC患者在免疫联合治疗时代下手术治疗的意义，需重新探索。

TALENTop设计背景——立足晚期肝癌中国临床特征，着眼当前手术治疗痛点难点

国内外指南对合并MVI的HCC患者的治疗推荐略有不同。在我国2022版《原发性肝癌诊疗指南》的制定之初，樊嘉院士、周俭教授等全国100多位专家在在国家卫健委的指导下，就考虑到了我国幅员辽阔以及治疗策略的区域差异性，秉承既要保证我国指南的先进性，也要保障治疗方案可及性的原则，在不同的肝癌分期阶段均保留了多种治疗方式。而国外指南如2022版BCLC分期，更多强调科学性，而无法满足国内实际临床诊疗的可及性需求。因此在HCC合并MVI的治疗推荐（CNLC IIIa期）中，我国指南保留了手术治疗。

TALENTop研究在2019～2020年设计之初，拟解决的临床实际问题来自于对HCC合并MVI患者更好治疗模式的不断探索。以“T A”为代表的免疫联合治疗已经将中晚期肝癌的长期生存提高了一大步，而长期无瘤生存、摆脱长期抗肿瘤药物的应用，是外科医生所追求的梦想。当中晚期肝癌患者在“T A”前期的药物治疗后，手术治疗能否为患者带来进一步获益，是当前临床尚未解决的痛点和难点。

在此背景下，TALENTop研究应运而生。从前期“T A”治疗获益的患者中，通过随机对照评估外科手术和继续应用“T A”的疗效差异，以探索合并MVI的肝癌患者的最佳治疗路径，最终惠及患者。

TALENTop设计要点——癌栓特征、基础治疗及主要终点选择

TALENTop研究纳入了HCC合并PVTT（Vp1～Vp4）、HVTT和IVCTT人群。虽然该部分患者预后较差，但基于前期研究结果，接受靶免或免疫治疗的合并PVTT的肝癌患者，癌栓客观缓解率（ORR）较肝内病灶高20%，并且癌栓对治疗的反应先于肝内病灶，且缓解深度更深。若以癌栓消退或癌栓坏死作为肝癌患者降期降级标准，基于IMbrave 150研究“T A”组CR12%以及ORR30%的数据，免疫联合治疗可能对癌栓会有更明显的抑制或消退作用。因此，TALENTop研究聚焦于合并PVTT的肝癌患者。

TALENTop研究的基础给药方案为3周期的“T A”联合1周期的阿替利珠单抗，基于以下三个考量点：①既往文献结果提示，接受靶免联合治疗患者至接受手术的中位时间为3.2个月，基于此设定TALENTop研究为12周，即3周期的“T A”联合1周期的阿替利珠单抗。②IMbrave 150研究提示，“T A”的中位治疗反应时间（TTR）为2.8个月，即在2.8个月时将有50%的患者出现客观缓解。③从手术安全性角度考虑，贝伐珠单抗与手术时间的间隔为6周，因此在最后的治疗周期进行阿替利珠单抗的单药治疗，填补术前6周的空白期，避免肿瘤快速进展。

TALENTop研究选择至治疗失败时间（TTF）为主要终点，一方面基于手术治疗组和药物治疗组共同可评估的疗效终点考量（手术后患者组无法通过PFS或RFS进行评价），另一方面，TTF涵盖了两组患者的疾病复发进展、死亡等共同不良结局，使两组疗效可比。虽然OS是所有肿瘤药物研究推荐的硬终点，但会受后线治疗方案的稀释，因此本研究在平衡多个终点的利弊后，选择TTF作为主要终点。

基于IMbrave 150研究的敏感性分析数据，接受4周期“T A”且疾病稳定（排除CR或PD）患者的中位PFS为8.8个月，以此数据为基础减去基础治疗时长（3个月）所得的5.8个月作为本研究的疗效统计学假设，从临床意义优效角度考虑，设定HR为0.63，从试验设计之初对TALENTop研究设定了较高的临床意义假设标准。

TALENTop研究勇于探索MVI肝癌患者治疗路径最优解，努力提升晚期肝癌临床诊疗实践

TALENTop研究在樊嘉院士的带领下已于全国20多家中心共同开展，通过研究的推进，让更多外科医生熟悉“T A”的治疗常规，包括患者的筛选、疗效评估、安全性信号的评估以及不良事件的处理等。让当前中晚期肝癌系统治疗最优方案真正惠及我国更多肝癌患者，将对临床实践产生更多积极影响。

TALENTop研究若能得到设定的预期结果，将在患者治疗策略、适合手术治疗患者特征选择方面，进一步优化当前的临床诊疗。在TALENTop研究基础上，包括生物标志物探索等多个课题已陆续展开，相信对未来的诊疗思路和治疗模式的探索将发挥重大的指导意义。

总结

TALENTop研究是一项评价“T A”初步治疗后的HCC合并MVI患者行肝切除的有效性和安全性的多中心、随机、开放标签研究，研究预计在2026年4月完成^[5]。相信以“T A”为代表的免疫联合方案将为更多肝癌患者带来更长且更好的生存可能。

参考文献：（上下滑动查看更多）

1. Zong-ming, Zhang, Eric, et al. The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J]. International Journal of Surgery, 2015.

2. Sun HC, Shen F, Liu L, et al. TALENTop: A multicenter, randomized study evaluating the efficacy and safety of hepatic resection for selected hepatocellular carcinoma with macrovascular invasion after initial atezolizumab plus bevacizumab treatment. ASCO 2022. Abstract TPS4175.

3. Wei X, Jiang Y, Zhang X, et al. Neoadjuvant three-dimensional conformal radiotherapy for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a randomized, open-label, multicenter controlled study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(24): 2141.

4. Finn RS, IMbrave 150 high risk patients. AACR 2021. Abstract 5080.

5. A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Hepatic Resection for Liver Cancer With PVTT, HVTT or IVCTT After Initial Ate/Bev. NCT04649489.

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