袁振刚教授：硼替佐米为PTEN表达缺失的晚期肝内胆管癌患者增添一线曙光

研究共筛查了130例ICC患者，这部分患者均在接受了一线吉西他滨为主方案的治疗后出现进展，从中挑选出38例PTEN表达缺失的患者，最终入组16例患者。患者接受硼替佐米单药1.3 mg/m²，第1、4、8、11天，皮下注射，每3周一个疗程，直至进展。由于早期进展和严重不良事件，3名患者被排除在评估之外。13例患者纳入最终分析。

结果显示，其中7例（54%）患者观察到了疾病控制；客观缓解率（ORR）为23.1%，其中3例为部分缓解（PR）；4例为疾病稳定（SD），占30.8%。中位无疾病进展时间（mPFS）为3.6个月（95%CI：2.1~5.1个月），中位总生存期（mOS）为9.6个月（95%CI：0.7~21.6个月）。

在过去的十年， GemCis方案治疗进展后的ICC患者的治疗选择一直缺乏证据。ABC-06试验是一项前瞻性随机III期研究，它证实了FOLFOX化疗方案作为二线选择较最佳支持治疗可以延长晚期胆道肿瘤（BTC）患者的生存时间（6.2个月 vs. 5.3个月），其中44%为ICC患者，但二线FOLFOX化疗的有效率仅为5%。其他推荐的治疗方法包括：联合化疗、靶向治疗和免疫疗法，可提供类似的ORR（范围从5%到15%）和生存获益。

既往研究表明，具有FGFR2融合突变的ICC患者，ORR可提高到30%以上，总生存期延长至17.5个月。FGFR抑制剂的成功凸显了个性化管理的重要性，并引发了对ICC患者新靶点的探索。但FGFR2融合发生比例在中国ICC患者中相对较低（6%～7%），获益人群十分有限。

此外，晚期胆管癌免疫治疗的探索也在进行中，二线免疫单药的疗效为5%～10%，但越来越多研究表明PTEN表达缺失的患者对免疫检查点抑制剂不敏感，甚至直接产生耐药。因此，对于此类患者迫切需要研究新的治疗策略。

2020年9月在美国Science杂志子刊Science Translational Medicine在线发表了我国国家肝癌中心王红阳院士课题组完成的题为“PTEN status determines the chemosensitivity toproteasome inhibition in cholangiocarcinoma”的重磅论文。该研究揭示，近40%的胆管癌存在重要的抑癌基因PTEN的缺失，该突变使蛋白酶体活性明显升高，从而对ICC细胞生长和存活产生对蛋白酶体的依赖。因此，蛋白酶体活性代表了PTEN缺失的胆管癌的主要治疗靶点。我们的该项研究就是这一基础研究成果的转化研究（From bench to bedside）。

PTEN缺失已被证明是胆管癌预后不良的预测因素，PTEN缺失的胆管癌进展快、对免疫治疗抵抗，缺乏有效手段。我们的这组患者证实了这一点，在筛查到的38例患者（38/130）中，有半数以上的入组患者由于黄疸等症状以及器官功能差而未能达到入组标准。尽管如此，在入组的患者中，我们仍然报告了23.1%的ORR和9.6个月的mOS，已经超过二线化疗的6.2个月，并且安全性良好，不良反应可以耐受。

在今年ASCO年会的报告中，尽管没有展示对预测标记物的进一步研究，但我们进一步的探索性分析表明，ICC患者良好的体能状况和低PTEN染色评分与更好的缓解率和更长的生存期相关。该项研究结果令人鼓舞，为PTEN表达缺失的晚期ICC亚组提供了一种新的治疗选择。目前，我们已经开展了相关的III期临床试验，将进一步证实硼替佐米在PTEN表达缺失的晚期ICC患者中作用。