陈列平教授 | 肿瘤免疫治疗的五点思考

陈列平教授 | 肿瘤免疫治疗的五点思考

近几十年，肿瘤免疫学的发展日新月异，为新药研发提供了理论基础。然而，医学并不完美，知识体系在不断更新，会否定之否定，研究者们从未停止脚步。2022年1月23日，耶鲁大学陈列平教授在“君实免疫基础与转化论坛”上作了名为“Cancer Immunotherapy：Trends and predictions”的专题演讲，本文对演讲内容进行了整理，与读者分享。

在演讲的开始，陈列平教授表示：目前的一些观点或假设，并不一定都是正确的，或是部分正确，主要目的是引发更多的讨论和思考。

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陈列平 教授

免疫学家，肿瘤学家

美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授

耶鲁癌症中心免疫学部主任

肿瘤免疫治疗的五点思考（概述）

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一、PD-1/PD-L1抑制剂能发挥最佳疗效的时机可能是在肿瘤的早期阶段（early-stage）。

二、大部分联合用药的结果，最多是附加（additive）作用，而不是协同增效（synergistic）。

三、PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应，很大程度上与亚临床炎症（sub-clinical inflammation）有关。

四、“免疫检查点”（immune checkpoint）理论可能会给未来的肿瘤免疫治疗带来误导（misleading）。

五、“T细胞耗竭”可能并不是肿瘤免疫逃逸的主要作用机制（MOA，mechanisms of action）。

思考一：治疗时机

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基础理论方面，有这么几个关键点。首先，PD-L1的表达是由IFN-γ所诱导的一种负反馈，目前还没有反对这一理论的研究出现。第二，免疫微环境（TME）中，如果PD-1/PD-L1抑制剂能发挥作用，外周（系统免疫）需持续提供功能正常的T细胞（肿瘤晚期阶段，会出现T细胞功能障碍）。PD-1/PD-L1抑制剂的作用大致分为两方面：重新激活部分已存在功能障碍的T细胞；防止外周新提供的T细胞变成耐受性T细胞。因此，在PD-1/PD-L1抑制剂的基础上，结合其他增强免疫的方法，让更多的T细胞激活，是现在的一个研究方向。

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图片来自：nature cancer官网

第三，为何说免疫治疗能发挥最佳疗效的时机可能是在肿瘤的早期阶段？与晚期阶段相比，早期阶段的免疫系统相对更健康，T细胞浸润（infiltration）比例更多。从理论到临床试验的验证，需要花费很长的时间。我们预测，如果免疫治疗能用于早期肿瘤，可部分替代目前的标准治疗（化疗，手术，放疗等）。但是FDA审批新药的观点，不会直接进入早期肿瘤的治疗，都是从晚期开始探索。因此，要取得PD-1/PD-L1抑制剂的全部获益，可能还需要10~20年的时间。

思考二：免疫联合治疗

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临床上，联合治疗的例子有很多。理想状态下，我们希望联合治疗可以取得协同增效的作用（synergistic），协同的意思就是1+1＞2。如果只能取得附加（additive）作用，就是1+1=2，也可以但不够理想。如果是“附加”的话，或许序贯治疗也能达到同样的结果。然而，在目前很多的联合治疗临床试验中，我们看到的只是“附加”，或者“additive effect at best”，也就是说最好的结果就是附加，甚至都达不到，给临床应用带来困惑。其次，还有对照组的设计问题，很多免疫联合临床试验的对照组是化疗，而不是用单药做对照，从科学角度上说，应该是和单药对照。

为何在免疫联合治疗中很难看到synergistic，要从机制角度来进行探讨。但是，部分机制也只是预测，这些机制是否真的在人的肿瘤中真实发生，还需要更多研究。就以IO联合IO为例，我提出一个观点供大家讨论。

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图：陈列平教授创办的生物医药公司NextCure

大部分免疫逃逸的机制，是在肿瘤生长过程中不断被选出来的。就以PD-L1表达为例，表达的肿瘤细胞可以生存，不表达的就会被免疫系统清除。那么，在已经有一个免疫逃逸机制存在的情况下，为何还要同时再发展一个机制，有必要吗？肿瘤细胞很聪明，或许它们也没有那么聪明。肿瘤细胞发展免疫逃逸机制的目的是活下来，并不是为了和免疫系统好好斗一斗。一旦发展出一个逃逸机制，或叫占优势的机制，或master pathway就够了。当然，少部分情况下也可能会同时产生几个机制，但其中一定有一个优势机制。

因此，从这个角度来说，可能很多联合方案不一定理想，而序贯治疗可能更有效。例如，肿瘤细胞表达PD-L1，使用PD-L1抑制剂后，肿瘤细胞再发展出一个新的免疫逃逸机制。这是我现在的一个猜测，解决问题的方法还是要回到基础研究中。

思考三：亚临床炎症

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PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应，很大程度上与亚临床炎症（sub-clinical inflammation）有关。由于是亚临床，所以很难去检测，而接受免疫治疗后，这些亚临床炎症被放大了。免疫治疗药物不仅针对肿瘤，对身体其他器官组织也会造成影响。实际临床中我们观察到，有肾移植史的肿瘤患者，接受治疗后，肾移植的排异反应会加重；合并关节炎的肿瘤患者，原本关节炎相关指标很低，治疗过程中也会被放大等。这个理论目前也只是假设，没有很好的办法去识别亚临床炎症，同时我们也希望能用无创性方法去尝试检测，这里给大家提供一个研究思路。

思考四：“免疫检查点”理论

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“免疫检查点”理论可能会给未来的肿瘤免疫治疗带来误导（misleading）。这一理论被人们所熟知是在2006年（下图），Korman，Peggs和Allison在Adv Immunol杂志上发表的文献。主要理论是：免疫反应过程中存在很多免疫调节分子，它们可以防止出现不必要和有害的自我导向活性（unwanted and harmful self-directed activities）的可能性。

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在这个理论中，只要是负调节分子，都可以作为“免疫检查点”来治疗肿瘤，后续也有大量基于此理论的新药开发。但是，很多分子通路（下图）到目前为止，单药都没有成功。

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图片来自：陈列平教授讲课PPT

因此，我认为这个理论实际上是misleading。这个理论中，各种可以调节自身免疫通路的分子靶点都可以用，事实上并不是这样。例如，PD-1抑制剂已获批多种适应症，而CTLA-4抑制剂却很少。很重要的一个原因，CTLA-4抑制剂的不良反应较大。这给我们提示，必须放弃那些会对正常生理功能有明显影响的分子靶点。只有对正常生理功能没有影响或影响较小，且具有肿瘤特异性的分子，才是我们有兴趣进一步研究的方向。

思考五：T细胞耗竭

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“T细胞耗竭”这个说法可能被过分渲染。这个理论的起源，是从小鼠病毒感染模型中发展而来。由于病毒的持续存在，不断刺激T细胞，T细胞在反复的刺激下就出现exhaustion，这个理论后来就被应用到肿瘤中去。然而，在肿瘤领域中，“T细胞耗竭”的证据实际上并不多。病毒模型、小鼠模型，和人类肿瘤之间的差别非常大，例如免疫原性、系统免疫、免疫微环境、免疫逃逸机制等。目前也有不少研究发现，人类肿瘤中这种“T细胞耗竭”并不存在。

举例来说，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Andrea Schietinger团队的研究发现，“T细胞耗竭”在很多肿瘤患者中并不存在，而“T细胞功能障碍”（dysfunction）的情况显著升高。

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我们团队在NSCLC患者的研究中也有类似发现（下图），我们称之为burned-out T细胞，这类细胞增生活跃，且不停占据了肿瘤组织中的T细胞，显示出优势增长。针对这个发现，领域内也进行过激烈的讨论。

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所以，和在小鼠模型中发现的相比，我更关心在人体肿瘤中的发现。“T细胞耗竭”这个概念可能在几年后就不成立了，取而代之的应该是“dysfunction T细胞”。只有能对临床实践产生影响的基础理论研究，才有更重要的意义。