HER2竟会抑制免疫系统

近日，浙江大学徐平龙教授团队发现，HER2切断了免疫系统对癌细胞产生的异常DNA的监测，强烈地抑制了一条重要免疫通路的激活[3]。

HER2不仅帮助肿瘤发展壮大，它还帮癌细胞摆平了免疫监视。难怪HER2阳性乳腺癌曾经那么凶险。

这项重要的研究成果刊登在著名期刊《自然·细胞生物学》上，吴世英、张倩和张飞三位博士是并列第一作者。

Slamon教授32年前的那个发现，催生了一系列抑制HER2活性的抗癌药物。它们彻底改写了乳腺癌治疗史，让HER2阳性乳腺癌从当时的预后最差，变成现在的预后最好。

HER2是ErbB家族受体的重要成员，排行老二，所以也叫ERBB2。这个家族的老大哥ERBB1也大名鼎鼎，它就是肺癌中常见的EGFR。此外还有ERBB3和ERBB4。

实际上，这四兄弟的正常激活是胚胎发育所必需的，但是如果过度活跃了，就容易触发癌症[。对于HER2而言，通常在转移性乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌中发生改变。而且，HER2还有个特点是，它发挥作用主要是通过与三个兄弟形成二聚体。

根据科学家对HER2促癌机制的理解，抑制HER2的抗癌疗法，应该就是抑制肿瘤的生长。但是，科学家却在一些研究中发现，HER2抑制剂，如曲妥珠单抗，可诱导强大的淋巴细胞肿瘤浸润，而且它的疗效在很大程度上取决于免疫调节。

而且，越来越多的证据表明，先天免疫系统——特别是I型干扰素（IFN）和IFN刺激基因（ISGs）——参与到了HER2抑制剂的抗癌事业中，中和IFN受体1（IFNAR1），甚至可以消除HER2单抗的抗癌效果。

看到IFN和ISGs这俩家伙，你们想到了啥？

有没有想到监测游离DNA片段的cGAS–STING通路。

主要从事核酸天然免疫识别和肿瘤免疫研究的徐教授团队想到了。

cGAS–STING通路竟然与HER2有一脚？

话说回来，HER2的免疫抑制剂功能之所以等到今日才被发现，主要是因为cGAS-STING这条通路在2013年才被华人科学家陈志坚打通。

说起cGAS-STING这条通路，那不得不夸一下。它主要负责监测细菌和病毒的入侵，以及人体的一些其他会产生游离DNA片段的损伤等其他异常。发现异常之后，它就会促进IFN的产生，激活更广泛的免疫系统。

我们都知道，癌细胞里面其实是很混乱的，是个产生异常DNA片段的大户，因此肿瘤也是实时处于cGAS-STING通路的监控之下的。而且，早就有研究表明，除了产生IFN和细胞因子之外，cGAS-STING通路还可以通过促进细胞衰老和细胞死亡，在肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫活动。

那如何证明HER2确实抑制了免疫通路呢？

研究人员第一步是通过一个文库，研究了HER2一家，看看究竟哪个能抑制STING信号通路。结果发现，只有HER2，尤其是HER2位于细胞内的那部分。其他的三兄弟都不太行，而且HER2对免疫的抑制还是剂量依赖性的。也就是说，HER2越多，这个抑制效果越强烈。

紧接着，研究人员分别用HER2抑制剂和基因敲除的方法，再次确认上述结果。不出意料，加入HER2抑制剂之后，细胞检测DNA的能力增强了，而抑制HER2的其他兄弟们则没有这个效果。如果是在HER2基因敲除的细胞里，加入HER2抑制剂就没啥效果了。研究人员还在其他几种癌细胞株中检验了这个发现。

上面这些证据足以说明，HER2是cGAS-STING通路的有效抑制剂啊。

搞清楚这些机制之后，研究人员证实了HER2可以抑制免疫系统的抗病毒活性，保护癌细胞免遭STING引起的免疫抗肿瘤活性。此外，HER2还可以抑制细胞的衰老和死亡。

总的来说，HER2把cGAS-STING通路激发的免疫活性掐断了。

如此看来，HER2抑制剂很有可能还是个免疫治疗药物。尤其是，它们或许能拯救cGAS-STING通路，激发广泛的免疫激活。这就为HER2抑制剂联合免疫检查点抑制剂，治疗乳腺癌奠定了理论基础。

希望中国科学家的这个研究能给HER2乳腺癌患者带来更好的疗法。