小基因，大作用！BRCA基因对治疗胰腺癌的重大意义

BRCA基因发生突变后，DNA双链损伤修复功能受损，无法继续维持正常的细胞生长秩序。但与此同时，也增加了对铂类化疗药物的敏感性。例如在晚期乳腺癌的患者中，若存在BRCA1/2胚系突变，制定化疗方案时便会优先考虑铂类药物[1]。

（图片来源：图虫创意）

根据美国国家家族性胰腺癌登记处（NFPTR）统计数据显示，有胰腺癌家族史的人群罹患胰腺癌的机率较正常人高6.8倍。遗传性胰腺炎（spink1 突变）、遗传性乳腺卵巢综合征（BRCA基因突变）、布加迪综合征（STK11/LKB1 突变）等均与胰腺癌密切相关。

但是如果家属的BRCA基因检测呈阳性，是不是就一定提示会恶变为胰腺癌呢[4]？

首先，如果已经被诊断患有胰腺导管内乳头状瘤、胰腺囊肿、慢性胰腺炎，即使现阶段无症状，但是考虑到基因检测结果，仍应定期进行每半年1次的影像学检查，以便及时进行医学干预，得到更理想的预后[4]。

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其次，实验室检查也常用来作为早期诊断筛查的手段之一。血清肿瘤标志物可以检测直径为1-4mm的早期肿瘤，将CA125、CA199等多个指标联合应用可以提高灵敏度和特异性，对早期诊断和预后判断均有帮助。循环肿瘤细胞（CTC）、循环游离DNA（cfDNA）或miRNA、外显子体和分泌体等体液检测方式，也可以作为血清肿瘤标志物的辅助参考[5]。

最后，血糖监测是很多人最易忽视的一点。一项回顾性分析发现，胰腺癌患者平均在诊断前30～36个月会出现新发的空腹血糖升高，这可能预示着新发糖尿病是早期胰腺癌的一种临床表现。

糖尿病本身极具家族遗传性，已有研究证实，患有1型或2型糖尿病患者的胰腺癌发病风险是正常人的1.8～2倍。所以如果有家族糖尿病史，并且BRCA基因检测呈阳性，那么就一定一定要提高警惕了！[3][4]

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近十年来，胰腺癌的化疗方式不断改进，从单一化疗到联合化疗，从注重辅助化疗转变为新辅助化疗，患者的预后也获得了部分改善。然而，相对于化疗，胰腺癌在更具有针对性的靶向治疗上却进展缓慢。

PARP抑制剂是目前胰腺癌靶向治疗中研究最多的药物。刚才我们说过，BRCA基因突变会导致抑制肿瘤生长的功能失效，然而与此同时，PARP作为一种聚合酶却在增强对损伤后肿瘤细胞DNA的修复作用。

这就相当于，把肿瘤当作一群从监狱里偷跑出来的坏人，parp聚合酶还为这些人准备好了武器和逃跑用的食物，如此一来，“坏人”肯定会继续四处作恶。因此，如果在此时用上 PARP 抑制剂，就可以有效干预肿瘤细胞的DNA损伤修复，从而诱导肿瘤细胞凋亡[7]。

早期研究结果显示，对于存在BRCA1/2突变的胰腺癌患者，PARP抑制剂无论是单药使用，还是联合化疗药物，均有较好的临床效果。

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最新的研究结果显示，存在胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者，在接受铂类药物化疗无进展后，采用PARP抑制剂奥拉帕利单药进行维持治疗，对比安慰剂组，无进展生存时间明显延长（7.4个月vs 3.8个月），疾病进展风险降低47%，1年和2年的无进展生存率均为安慰剂组的2倍以上[1][7]。

这项研究是第一项也是目前唯一一项基于基因监测结果实施精准治疗，并获得成功的Ⅲ期临床研究，由此开启了晚期胰腺癌维持治疗的新纪元。

基于此，2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）临床指南中，将PARP抑制剂奥拉帕利推荐用于携带BRCA基因突变转移胰腺癌患者的维持治疗，并且建议对于所有确诊为胰腺癌的患者均应进行基因检测[2]。

尽管BRCA基因检测和靶向治疗在胰腺癌的治疗史上发展缓慢，但是相信随着多项研究的不断深入，尤其是在NCCN指南将奥拉帕利写为胰腺癌适应症之后。相信我国相关指南也会尽快跟上脚步，让胰腺癌精准化、个体化治疗的时代会早日到来，觅友们用上胰腺癌“特效药”的日子也将为时不远~

参考来源：

[1]分子靶向时代胰腺癌综合诊治的现状与展望.张正奎等.

[2]2019年胰腺癌研究及诊疗新进展.刘梦奇等.

[3]胰腺癌流行病学及危险因素.吴万龙等.

[4]胰腺癌早期诊断的最新关注点.孔祥耀等.

[5]胰腺癌诊断筛查方式发展的回顾性分析.徐康捷等.

[6]胰腺癌精准医疗的实践与挑战.时霄寒等.

[7]奥拉帕利用于 gBRCA 基因突变转移性胰腺癌的维持治疗.董秋美等.

责任编辑：胰腺癌关爱君

封面图片来源：稿定设计