Snoopy再谈免疫治疗起效和耐药

  首先，从原理上分析，在自身固有免疫基础下（PDL1表达、MSI、TMB），影响PD1起效的主要因素是什么？

  在自身免疫基础条件下，起效的关键，在于免疫治疗开始的时候，T细胞，尤其是杀伤性T细胞的原始（初始）状态。说得具体一点，就是这些T细胞表面是否表达了过量的干扰性抗原，如CD40/CD38。整个的过程梳理如下：在使用PD1之前，由于缺乏抗原的释放和呈递，病人体内存在大量没有被肿瘤相关抗原激活（或者激活不充分）的杀伤性T细胞。这些T细胞表面，普遍存在CD40/CD38的阳性表达。这时候使用PD1抑制剂，会进一步提高病人体内T细胞表面的CD40/CD38表达。而T细胞表面过度的CD40/CD38表达，会抑制这些T细胞释放干扰素伽玛的能力，从而无法启动T细胞与DC细胞之间的信号互动（这个互动的详细说明，请见《痊愈贴》），并最终导致免疫治疗无效。以上过程同样适用于免疫耐药的场景：药物在多次使用后，由于抗原释放不足、呈递不足，导致T细胞表面CD38/CD40表达不断调高，最终掐断了T细胞与DC细胞之间的信号互动，从而出现耐药。以上原理能给我们带来怎样的临床实践启示呢？下面分别展开来说说。

  启示一：关于免疫治疗与抗生素使用的关系。在临床上，一直有一个经验，就是抗生素会削弱免疫治疗的效果。关于这个现象，普遍认为是由于抗生素导致肠道菌群失衡，影响了免疫相关因子的释放，进而影响了免疫治疗的效果。但是，临床上还有一个很有意思的现象，就是抗生素对免疫治疗的影响，似乎仅仅限于免疫治疗开始之前，而在免疫治疗开始以后，这种影响就减弱了。临床上的这种情况，是“肠道菌群”说无法解释的，因为抗生素对菌群的影响，在各个时期都应该是一视同仁的。而在实验室环境中，我们观察到一个很有趣的现象，那就是抗生素在抑制细菌的同时，会间接调高其周围杀伤性T细胞表面的CD40/CD38表达，从而影响PD1的起效。而如果抗生素的使用，是发生在PD1起效之后，则此时的杀伤性T细胞有充足的抗原刺激和呈递，就会“无视”抗生素的影响，而不至于因为使用抗生素就调高自身的CD40/CD38表达，从而不会影响PD1药物的效果。

  启示二：如何干预杀伤性T细胞的CD40/CD38表达，从而提高PD1的起效率？首先，根据上述启示一，应该尽量避免在启动免疫治疗前一个月使用抗生素。而后，在正式启动免疫治疗之前，可以先使用低剂量的化疗药进行“激发”。低剂量的化疗药，可以增加肿瘤的抗原释放，进而降低杀伤性T细胞的CD40/CD38的表达阳性比例，从而提高免疫药物的有效率。化疗激发剂方面，优先选择顺铂或者吉西他滨。

  启示三：如何干预杀伤性T细胞的CD40/CD38表达，从而尽量延长PD1的耐药时间？杀伤性T细胞上调其CD40/CD38表达的原因，在于其缺乏有效的抗原呈递信号。那么对应地，我们就应该想尽办法，把肿瘤特异抗原持续地呈递给杀伤性T细胞。具体的手段，有如下这些：1、免疫治疗的同时，定期间隔低剂量的化疗，这样不时释放抗原，从而压制T细胞调高CD40/CD38表达；2、科学地管理PD1抑制剂的使用间隔。在T细胞已经开始调高其CD40/CD38表达的时候（出现缓慢耐药症状的时候），应该拉长PD1的用药间隔。因为这个时候使用PD1抑制剂，会引起T细胞进一步调高CD40/CD38表达。这是个正循环，这个正循环会加速PD1的耐药。3、优化抗原呈递环节，提高呈递效率。但是，呈递环节是“释放、呈递、杀伤”三大链条中最为复杂的，对于临床医生而言，实操起来没有很好的办法，因为只有一个CTLA4抑制剂是可选项，意义不大。

启示四：如果耐药已经发生，可以怎么办？首先，最优的方案应该是对耐药后引发的部位进行穿刺，并进行全面的免疫分析，找出确切的耐药原因（TIM-3、IDO或LAG-3代偿性高表达？），然后针对性地联合用药，解决耐药的问题。但是，临床上，以上方案不具备可操作性。下面重点讲讲“临床可达”的方案。1、PD1耐药后耐药后，继续使用PD1抑制剂。看上去很荒谬，但实操起来确实有效。这里的“耐药”，是指肿瘤出现增大和新增。但如果此时病人的体感没有明显的恶化，其实可以继续使用原本的PD1药物，病人仍然可以在PFS和OS上获益；2、PD1耐药后联合放化疗。化疗药可以释放抗原，调低CD40/CD38表达，放疗可以直接上调放疗部位的干扰素伽玛浓度，重启免疫循环；3、更换成其它PD1药物或者换成PDL1药物。这里涉及到免疫学中的“抗抗体”概念，也即是说病人其实并不是对靶点本身产生了耐药，而是对药物制造过程中涉及的某种动物源性产生了抗体，更换别的同靶点或者配系靶点的药物，就有可能重新起效；4、采用双免疫方案。双免疫中的Y药可以提高呈递效率，压制住T细胞上调CD40/CD38的倾向。从而重启免疫循环。但是起效率不高，单免疫耐药后（含原发性继发性），双免疫起效（包括CR，PR和SD）的概率约为30%。而且耐药后再联用Y，基本上没有免疫彻底重构的可能；5、使用二代PD1和其它可及的新技术如TILs。

  为了方便大家理解，附相关原理图。在这里要向示意图绘子手“黑丝键盘”兄弟致谢！