吕良敬：蜜饯or砒霜？风湿病治疗新概念可提前鉴别（附投票）

从治疗上讲，就如奥巴马所说，“要在正确的时间，给正确的人正确的治疗。而且要次次如此。”实现精准医疗的过程将从根本上改变目前的医疗模式。精准医疗计划在时间上是承接人类基因组计划，而在本质上是对现行的以药物治疗为主体的医疗进行改革，因而将影响和改变未来的医疗、药物研发和使用。

个体化用药前进行基因检测，其目的就是希望能做到奥巴马所说的“要在正确的时间，给正确的人正确的治疗。而且要次次如此。”药物在体内既会产生治疗作用，同时也会产生不良反应。因为个体间基因的差异，不同的患者对药物的反应不一样；不同的药物作用的靶基因不一样，同样的患者对不同的药物反应也不一样。有研究显示，同一药物在不同个体内的效果和毒副作用相差可达300倍。医生不是算命先生，无法算准每个病人的治疗效果。因此在用药前对患者的基因进行检测，可以避免严重不良反应发生，给正确的人，使用正确的药物和正确的剂量。

在DNA水平上，常常会出现单个核苷酸变异。比如同一个位点上，一群人是A，另一群人是G，另一群人是C，还有一群人是T，这就是单核苷酸多态性(SNP)。单核苷酸多态性是人类最常见的一种可遗传变异，也是个体间最小的遗传差异。在庞大的基因组面前，一个核苷酸变异似乎微不足道。但问题就出现在这单个基因的突变上。这就好比钥匙开锁。药物在体内经代谢转化，最终会作用在相应的靶基因上，药物像“钥匙”一样进入锁孔，如果锁孔内发生了变化，那么这种药物就变成了一把不能开锁的“钥匙”，药物就不能按照原来正确的通路进行反应或者在体内代谢，因此会出现无效或者各种副反应。(仁济医院吕良敬)

自1897年问世以来，阿司匹林的传奇就从未完结。若以每片药含50 mg阿司匹林计算，全球每年消耗的阿司匹林超过1000亿片，无怪乎它在1950年就以“销量最高的药物”入选了吉尼斯世界纪录。

阿司匹林能够阻止血小板黏结形成阻塞，因此可以预防心脑血管疾病，但是阿司匹林并非对所有患者都有效。阿司匹林之所以能抑制血小板聚集，主要机制是通过抑制一个叫环氧合酶(COX)的蛋白活性来实现的。当身体组织受到某种刺激如外伤、感染，就会激活COX，COX催化合成的各种前列腺素是炎症反应的关键。阿司匹林能抑制COX，也就能抑制前列腺素，从而抑制炎症和疼痛，起到消炎止痛的作用。

阿司匹林抵抗的关键在COX基因上。COX基因多态性妨碍阿司匹林对其乙酰化，影响其作用效果。一项研究证实了汉族人COX-1基因1676位点的单核苷酸多态性，与阿司匹林抵抗有强烈的相关性。在使用阿司匹林前，对患者基因进行检测，可以避免对阿司匹林抵抗的患者服用该药物，同时可以给病人其他正确的药物。

硫唑嘌呤（AZA）是一种廉价的免疫抑制剂，可用于治疗系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。但是一些病人使用硫唑嘌呤后会产生骨髓抑制等各种严重副反应。巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）是硫唑嘌呤在体内代谢的关键酶。TPMT活性、蛋白水平，及代谢产物水平与其基因突变密切相关。TPMT突变的病人体内TPMT表达量与活性都非常低，TPMT缺乏症的病人对AZA的骨髓抑制作用异常敏感。因此美国食品药品监督管理局(FDA)对硫唑嘌呤的用药建议如下：

（1）正常基因型（*1/*1）的患者开始剂量（例如2-3mg/kg/d），根据疾病的类型调整剂量，两周后达到药物浓度的稳态；

（2）杂合子突变（*1/*3C TPMT活性中度降低）的患者应减少剂量正常起始剂量的30-50%，例如1-1.5mg/kg/d，根据耐受程度调整剂量。2-4周后达到稳态血药浓度。如果发生骨髓抑制需要继续降低剂量；

（3）纯合子突变（*3C/*3C）TPMT活性完全缺失的患者，剂量降低到1/10，由原来的每天一次变成每周只给三次，根据骨髓抑制的程度和特别疾病的需要调整；换药；

（4）由于拥有正常TPMT活性和基因型的个体仍然有可能出现血细胞减少症，血象检查仍需每月至少一次。

由此可见，在使用硫唑嘌呤前，对患者TMPT的等位基因进行检测，可以避免基因突变的患者服用该药物，从而可以避免不良反应的发生；同时也可以给需要的病人正确的剂量。

别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性（黄嘌呤氧化酶能使次黄嘌呤转为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸），使尿酸生成减少，是用于治疗痛风的一种常用药物。然而这一药物对携带HLA-B *5801等位基因的病人来说可能是“夺命丹”。这类病人服用别嘌呤醇后，可能会产生严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯—约翰逊综合征（Stevens-Johnson Syndrome， SJS）。

一旦出现SJS，死亡率高达26%。有数据显示，中国人群中，HLA-B *5801等位基因携带者的频率为8.8-10.9%。如果不检测HLA-B *5801等位基因，直接服用别嘌呤醇的风险极高。因此在使用别嘌呤醇前，检测HLA-B *5801等位基因是十分必要的。

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