Opdivo未获得非小细胞肺癌一线治疗审批 试验样本选择不够精准

最近两年在PD-1免疫治疗药物中，纳武单抗Opdivo和派姆单抗Keytruda上演了两强争夺的好戏。截止到现在纳武单抗Opdivo获得了6个适应症；派姆单抗Keytruda也有5个。但是今年Keytruda除在非小细胞肺癌方面连续爆发，接连被FDA批准单药一线治疗非小细胞肺癌、联合（铂类）化疗一线治疗非小细胞肺癌；随后更是创造了针对MSI高表达或dMMR的实体瘤的批准（历史第一次没有按照病种批准）。后来居上啊。

相比之下纳武单抗（Opdivo）今年比较暗淡，特别是相较铂类为基础的化疗并未带来更长的无进展生存期（PFS）而无法获得非小细胞肺癌的一线治疗的批准——根据在线发表于6月22日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）的开放性3期试验CheckMate 026显示。

回顾下这个让Opdivo折戟沉沙的CheckMate 026试验，有些数据重新审视下会显得还是很有意义。

试验介绍：该试验总共纳入了1325例患者，其中781例是无PD-L1表达的患者，有541例（41%）是PD-L1表达水平≥1%的患者。

重新对541例PD-L1表达水平≥1%患者进行分层（例如：PD-L1表达水平<5%或≥5%，肿瘤突变负荷TMB、以及磷状或非鳞状肿瘤等）。

首先对比PD-L1表达大于50%时 Opdivo与Keytruda的有效率表现

在Checkmate-026试验中，当Opdivo对PD-L1表达大于50%的非小细胞肺癌患者，结果显示缓解率是34%； 而KEYNOTE-024试验中，Keytruda对于晚期非小细胞肺癌的缓解率是45%。

备注：对比时Keytruda采用与本试验类似的KEYNOTE-024试验中，PD-1抗体派姆单抗（Keytruda）全部选用PD-L1表达水平≥50%的患者作为一线治疗。 

其次对比肿瘤突变负荷（TMB）不同时 Opdivo与化疗的表现

根据肿瘤突变数，将肿瘤突变负荷（TMB）分成了3组：低负荷（突变数<100）、中负荷（突变数：100-242）和高负荷（突变数≥243）。

共有271例患者被分配至接受纳武单抗治疗（每2周静脉给药一次，按体重计剂量为3mg/kg）；270例患者被分配至铂类为基础的化疗组（每3周一次，共6个周期）。

对312例（58%）随机化患者实施的探索性生物标志物的分析结果显示，肿瘤负荷对缓解率和PFS均有影响。

在高突变肿瘤负荷的患者中，纳武单抗治疗的患者缓解率高于化疗患者（47% vs 28%），PFS也更长【中位值9.7 vs 5.8（个月）；疾病进展或死亡HR为0.62】。

纳武单抗组中71%的患者出现了治疗相关不良事件，18%的患者出现了3级或4级不良事件。化疗组中，92%的患者出现了治疗相关不良事件，51%的患者出现了3级或4级不良事件。

疾病进展时，化疗组中有60%的患者交叉，接受纳武单抗作为后续治疗。

总结：

在同时具有高肿瘤突变负荷及PD-L1表达水平≥50%的患者中，纳武单抗的缓解率达到了75%。然而，在只存在上述一个因素的患者中，纳武单抗的缓解率却有明显下降。在仅存在高肿瘤负荷的患者中，纳武单抗的缓解率为32%；在仅存在PD-L1表达水平≥50%的患者中，纳武单抗的缓解率为34%。上述两个因素均不存在的情况下，纳武单抗治疗的缓解率仅为16%。

Opdivo     14900/100mg                    6280/40mg

另外根据CA209-003的一项试验 Opdivo对非小细胞肺癌中鳞癌与非鳞癌的五年生存率表现

这个研究主要针对16名生存时间超过5年的患者中，有12位是吸烟者，吸烟的非小细胞肺癌患者对PD-1治疗效果好。

用药情况：这16名患者，有9位接受完了为期2年的Opdivo治疗，另外7名患者分别由于各种原因而停药：4名患者因为不良反应停药（传说的停药也有效），还有2名是因为疾病进展停药（传说的耐药还有效），还有1位是接受了其他治疗。

按照PD-L1表达高度对比的五年生存率

按照病理类型对比五年生存率

对于Opdivo与Keytruda的试验比较从统计学分析而言并不具有效力。但作为了解Opdivo在非小细胞肺癌治疗方面，还是具有参考价值的。