进展期胃癌新辅助化疗的临床实践与面临的问题（一）

发表者：南京军区总医院  普通外科　　主任医师 教授　　李国立

“胃癌的生长是无限的，而外科手术的范围却是有限的；把无限生长的胃癌控制在有限的手术范围之内 ---- 胃癌的新辅助化疗”。

纵观胃癌治疗的历史，最初人们以胃切除术治疗胃癌，注重的是原发灶的切除，临床关注的问题主要在于胃切除的安全性与消化道重建的合理性，未对淋巴结转移作积极的治疗。随后，日本学者开始探索胃癌根治术，在足够胃切除的基础上进行系统性的淋巴结清除，使胃癌的治疗效果得到一定程度的提高。近半个世纪以来，随着胃癌根治术广泛、深入的开展，人们逐渐认识到，手术对胃癌的治疗效果仍是有限的，并非与手术范围的无限扩大成正比。于是，为进一步提高胃癌的治疗效果，以手术为主的综合治疗应运而生，新辅助化疗成为目前胃癌临床研究的重要内容。临床实施胃癌的新辅助化疗仅近二十年的历史，且早年因疗效不甚肯定而致发展缓慢，所以在该领域还有很多问题有待于临床进一步研究、探索。

1，病例与化疗方法的选择：继1982年Feri 提出新辅助化疗理念后，1989年Wilke率先在临床上实施新辅助化疗，选择的是35例经过手术探查无法切除的胃癌病例，采取EAP（依托泊苷、阿霉素、顺铂）方案治疗，结果69%显效，其中的20例获得Ⅱ期手术切除。近年来对胃癌综合治疗影响较大的当属MAGIC试验，参加临床试验的包括英国、荷兰、德国、巴西等国的9个中心，入选病例为临床分期Ⅱ期以上可切除的胃癌和食管下段癌病例。研究共入选503例，其中胃癌病例占74%，随机分为围手术期化疗组（250例）与对照组（253例），前者以ECF（表阿霉素、顺铂、5-FU）方案进行术前化疗3个疗程后手术，术后两组病例均以ECF方案进行术后辅助化疗。结果发现围手术期化疗可使病人5年生存率从23%提高到36%。该项研究虽然在胃癌手术规范化，治疗前临床分期的准确性等方面仍存在不足，化疗的毒性反应也较重，但由于其设计较为严谨、采取多中心大样本研究，设立对照组，仍有较高的可信度，所以2009年版的NCCN指南将其作为1类证据。根据该项研究结果提倡进行新辅助化疗的病例是T2（浸润肌层）以上、M0（无远处转移）的病例，伴或不伴淋巴结转移，推荐的化疗方案也是ECF方案或ECF改良方案。

受治疗效果的限制，化疗还无法代替手术，只能作为手术的辅助治疗方法。显然，早期胃癌因手术治疗效果较为理想，一般不必实施新辅助化疗。而在伴有远处或广泛转移的晚期胃癌，如腹膜播种、锁骨上淋巴结转移等病例，进行化疗后即使癌肿明显缩小，是否需要手术治疗仍存在着争议。所以，临床上习惯于将局部进展期的Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb以及部分Ⅳ期胃癌病例作为新辅助化疗的主要对象，这与2009年的NCCN指南相符合。

对胃癌目前尚无理想的化疗方案，尽管根据MAGIC试验的研究结果，2009年的NCCN指南推荐ECF方案或ECF改良方案作为胃癌围手术期化疗的首选方法，但探索高效、理想的新辅助化疗方法仍是胃癌临床研究的重要内容。近年来，各国学者进行了许多关于胃癌新辅助化疗的临床研究和探索，在2007年的ASCO会议上，Boige报告了法国的28个中心入选的224例胃癌随机对照临床研究的初步结果，治疗组术前以FP方案（5-FU、顺铂）进行化疗，单纯手术组作为对照，结果提示以FP方案行新辅助化疗也能够提高胃癌的生存率，5年生存率分别为38%和24%。自2002年以来，我们采取动静脉结合给药的FLEEOX（静滴5-FU与亚叶酸钙；动脉介入局部注射VP-16、表阿霉素与奥沙利铂）方法进行新辅助化疗，取得了较好的效果，影象学评价的有效率在80%左右。化疗药物可分为周期特异性药物与周期非特异性药物，前者如5-FU，对癌的治疗效果与作用时间有关，给药的时间是影响疗效的主要因素，适于缓慢静滴；后者作用强而迅速，药物浓度是影响疗效的主要因素，浓度增加后，杀伤癌细胞的数量呈对数级增加，奥沙利铂与表阿霉素即为此类。我们采用的动静脉结合给药的方法就是根据两类药物的作用特点，静脉缓慢滴注5-FU以维持其作用时间，同时利用术前血管、淋巴回流系统健全的特点，经动脉介入注射奥沙利铂、表阿霉素及VP-16以提高其局部浓度，通过动静脉不同的给药途径充分地发挥两类药物的药理作用。VP-16与铂类药物有协同作用，并与奥沙利铂、表阿霉素在给药的局部形成高浓度的EEOX（VP-16、表阿霉素与奥沙利铂）方案，在药物配伍上类似于对胃癌疗效较好的EAP（VP-16、阿霉素与顺铂）方案。一种化疗药物对癌细胞的敏感性是固有的，按照传统的口服或静脉给药途径和模式，提高化疗效果的方法主要在于新药的开发或者联合用药，开发新药成本高、难度大，所以联合用药的方法与原则曾经成为胃癌化疗临床研究的重要内容。联合用药是利用现有的药物，根据其作用特点进行优化、组合，合理配伍以图药物之间的协同作用，动静脉结合给药的新辅助化疗则是根据化疗药物的作用特点将给药途径进行优化、组合，使两类药物的药理作用得到充分发挥，也是使用现有的药物。术前与术后的最大区别在于与胃癌浸润、转移相关的血管、淋巴回流系统尚健全，动静脉结合给药的新辅助化疗充分地利用了这些的优点，而且选择药物时还可以借鉴联合用药的经验与优点，可能更适合术前化疗。