5年数据震撼发布！阿贝西利monarchE研究5年中期分析解读

小五

来源:觅健 2026-01-25 07:24:24

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关键词：内分泌治疗复发他莫昔芬III期靶向治疗

5年数据震撼发布！阿贝西利为高危乳腺癌筑起“长效防复发屏障” | monarchE研究5年中期分析解读

原创

李自涛医生

涛涛医道行

2025年7月27日 22:52

青海

还记得改写高危乳腺癌治疗格局的monarchE研究吗？这项针对激素受体阳性（HR+）、HER2阴性、淋巴结阳性且具高危特征早期乳腺癌患者的里程碑试验，近期揭晓了更重磅的5年随访数据！在中位随访54个月（超4年半）的预设总生存期分析中，阿贝西利的“防复发护盾”效应随时间持续增强：无侵袭生存（IDFS）绝对获益从2年时的3.5% 一路跃升至5年时的7.6% ——意味着每治疗13名患者，就能多避免1例复发或死亡！远处转移风险（DRFS）降低幅度更惊人，5年绝对获益达6.7% （风险下降32.5% ）——直击最致命的转移病灶！更令人振奋的是，尽管总生存期（OS）尚未达统计学显著性（HR=0.903, P=0.284），但阿贝西利组死亡人数更少（7.4% vs 8.3% ）且带瘤生存患者数锐减51% （138例 vs 269例），为长期生存优势埋下希望火种。安全性数据亦再证实力：治疗结束后未出现累积毒性，“停药仍续效”的特性凸显其独特生物学价值！这项研究为高危患者提供了迄今为止最坚实的长期生存保障。参考文献：https://doi.org/10.1200/JCO.23.01994一、研究背景激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2⁻）、淋巴结阳性的早期乳腺癌（EBC）患者具有较高的复发风险（5年内复发率可高达30% ），因此需要强化治疗方案。为期两年的阿贝西利联合内分泌治疗（ET）作为辅助治疗方案，已成为国际公认的标准治疗策略，并获得国家综合癌症网络（NCCN）1类推荐及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床获益评分系统A级推荐，适用于具有高复发风险的HR⁺、HER2⁻、淋巴结阳性EBC患者。在中位随访42个月时，阿贝西利在所有患者已停药的情况下，仍显示出对侵袭性疾病无病生存期（IDFS）和远处复发无病生存期（DRFS）的持续获益。尽管总生存期（OS）数据仍不成熟，但阿贝西利治疗组的死亡人数少于ET组，提示可能出现有利于阿贝西利的生存获益信号。在本研究中，我们报告了预设的总生存期中期分析结果，提供了5年IDFS和DRFS的估计值，并更新了OS的评估数据。二、研究方法monarchE III期全球研究共纳入5,637例患者，分为两个队列。队列1（n = 5,120 [91% ]）包括以下两类患者：①病理性腋窝淋巴结阳性（pALN）≥4枚；②pALN为1至3枚，且伴有其他高危因素，如III级肿瘤或肿瘤直径≥5 cm。队列2（n = 517 [9% ]）包括pALN为1至3枚且中心实验室检测的Ki-67指数≥20% 的患者。意向性治疗（ITT）人群包括队列1和队列2。患者按1:1随机接受至少5年的内分泌治疗（ET），是否联合阿贝西利治疗2年（治疗期）由随机分组决定。ITT人群的总生存期（OS）按照预设的“门控策略”（gated strategy）进行统计显著性检验。研究设计及统计分析方法已在既往文献中详尽报道（https://doi. org/10.1200/JCO.20. 02514）。风险比（HR）采用Cox比例风险模型估算，无侵袭性疾病生存期（IDFS）、远处复发无病生存期（DRFS）及OS率（至5年）均基于Kaplan-Meier（KM）方法进行评估。对于亚组分析，估算了前4年的年度关键时间点生存率，以确保亚组中具有足够的事件数。本研究方案（仅在线提供）及修正案均经各伦理委员会及机构审查委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》要求。所有患者均签署了书面知情同意书。三、研究结果1、患者基线基线人口统计学特征、临床特征及患者处置情况见附录表A1和图A1（仅在线提供）。截至数据截止日期（2023年7月3日），中位随访时间为54个月（四分位距[IQR]：49-59）。2、疗效（1）ITT人群的疗效约80% 的患者已接受随访时间达4年以上（即完成治疗期后2年），辅助阿贝西利在降低发生IDFS事件风险方面持续表现出益处（HR = 0.680，95% CI：0.599-0.772；名义P < .001）。IDFS的Kaplan-Meier生存曲线持续分离，与第2年（2.8% ）、第3年（4.8% ）、第4年（6% ）相比，第5年IDFS率的绝对改善进一步加深，达7.6% （图1A）。在ET基础上联合阿贝西利还可进一步改善DRFS，与单独ET相比具有明显优势（HR = 0.675，95% CI：0.588-0.774；名义P < .001；图1B）。在第5年，DRFS率的绝对获益增至6.7% ，而第4、3、2年分别为5.3% 、4.1% 和2.5% 。IDFS和DRFS的获益在所有亚组中均保持一致（图2及附录图A2）。在中期分析时，阿贝西利联合ET组死亡208例（7.4% ），ET单药组死亡234例（8.3% ）。在研究随访中，绝大多数患者仍存活（阿贝西利联合ET组为84% ，ET单药组为81.4% ）；退出研究或失访比例相近（分别为8.6% 与10.3% ）。尽管阿贝西利联合ET组的死亡数少于ET单药组，但总生存期（OS）的差异未达到统计学显著性（HR = 0.903，95% CI：0.749-1.088；P = 0.284；图1C）。除了已经因转移性疾病死亡的患者外，ET单药组中有269例患者带瘤生存，而阿贝西利联合ET组仅为138例（附录图A3）。（2）亚组人群疗效在队列1中，IDFS、DRFS和OS的结果与ITT人群一致（附录图A4和A5）。此外，IDFS和DRFS在各亚组中均保持一致性（附录图A6和A7）。在Ki-67指数≥20% 的患者中观察到更高的IDFS和DRFS事件发生率，但治疗获益在不同Ki-67亚组中表现一致（表1及附录图A8）。尽管ITT人群的OS数据尚不成熟，但Ki-67 ≥ 20% 肿瘤患者的OS事件率最高，且阿贝西利联合ET组死亡例数少于ET单药组。队列2的疗效数据在本次分析时仍属不成熟阶段（表1）。3、安全性未发现新的安全性问题。进入长期随访期的所有患者仍有报告与药物因果关系无关的严重不良事件，ET单药组的发生率为7.3% ，略高于阿贝西利联合ET组的6.5% ，主要与感染和胃肠道疾病的发生较多有关。四、研究讨论在HR阳性、HER2阴性高危早期乳腺癌（EBC）患者的辅助治疗中，在标准内分泌治疗（ET）基础上联合阿贝西利，可持续带来IDFS和DRFS的获益，并在第5年实现较前数年更为显著的绝对改善。这些观察结果提示阿贝西利在2年治疗期结束后的延续效应，与以往在单独辅助ET治疗的EBC中观察到的结果一致。总体而言，这一5年随访结果显示，阿贝西利在患者结局中发挥了重要作用：每治疗13名患者可预防1例复发事件，且多为不可治愈的转移性复发。五年数据是评估HR阳性、HER2阴性EBC辅助治疗试验疗效结果的重要时间节点（如ATAC试验，2005年7；BIG 1-98试验，2005年8），对于高危人群尤为重要。多项荟萃分析显示，大约每6名HR阳性、HER2阴性EBC患者中就有1人在开始ET治疗的前5年内发生复发，复发高峰集中在1至3年之间。在ET单药组中，近1/4患者于5年时发生复发，monarchE试验的当前结果进一步证实该研究入组人群的复发风险极高，凸显优化辅助内分泌治疗的必要性。此外，monarchE对照组的结果与GEICAM研究组最近发表的一项纳入2,552名符合monarchE纳入标准患者的研究结果一致：在5年时，25% 的患者发生IDFS事件，且该比例在10年时上升至43% ，表明该高危人群存在长期复发风险。以往HR阳性乳腺癌的辅助治疗研究表明，生存获益信号可能需在10年或更长随访期后才显现（SOFT/TEXT研究，11 EBCTCG荟萃分析）。尽管在本次monarchE分析中OS尚未达到统计学显著性，但阿贝西利组的生存优势已有数字趋势。研究仍在继续，最终OS将基于多数患者的持续随访得出。两组中永久退出率低且均衡，提示不存在信息性删失，因此OS评估具有稳健性与可靠性。值得注意的是，在队列1的Ki-67高表达亚组中，该人群预后更差、OS事件率最高，阿贝西利组的生存差异最为显著。这些数据，加之ITT人群中的DRFS结果，以及阿贝西利组中带瘤生存患者显著减少，为理解ITT人群OS数据未来的成熟趋势提供了潜在依据。亚组分析进一步确认阿贝西利带来的疗效益处在不同人口统计学特征、疾病特征及辅助ET方案（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂）之间均保持一致。值得强调的是，与既往研究一致，淋巴结阳性1-3枚，合并其他高危因素（如肿瘤分级差或肿瘤较大）的患者，其复发风险可与淋巴结阳性4-9枚者相当。更为重要的是，阿贝西利的疗效不受淋巴结转移数目的影响，显示其广泛适用性。这一5年结果表明monarchE数据的成熟度较高，并进一步证明其在治疗期后仍具显著获益，这在此前两项CDK4/6抑制剂palbociclib在HR阳性、HER2阴性EBC的阴性试验结果背景下尤为关键。另一项探索将利波西利（ribociclib）在辅助治疗中延长3年联合ET的研究已于中期分析时报告IDFS的统计学显著改善，但当时仍有78% 的患者正在接受治疗，需进一步随访以明确其在3年治疗期后是否具持续效益。在长期随访中未发现新的安全性问题，治疗结束后未观察到累积性或持续性症状。总体而言，患者报告的结局表明阿贝西利的安全性良好，所有症状均可逆，且通过剂量调整可有效管理而不影响疗效。综上，在辅助EBC研究的关键5年节点，阿贝西利联合ET可在治疗期结束后，持续降低侵袭性及远处疾病复发风险。第5年时观察到的更大绝对改善支持其延续效应，并进一步支持阿贝西利用于高危EBC患者。尽管OS尚未达到统计学显著性，但阿贝西利组死亡数较少，提示其可能出现生存获益信号。五、个人观点monarchE的5年数据，在我见证乳腺癌治疗演进的数十年中，堪称辅助靶向治疗从“延缓复发”迈向“潜在治愈”的关键一步。它不再仅是证明一个药物的有效性，更是颠覆了我们对HR+乳腺癌生物学行为的认知：阿贝西利2年治疗带来的获益竟能随时间“自我放大”，这种“延续效应”暗示其可能通过诱导肿瘤细胞衰老或清除微转移灶，从根本上重塑疾病进程。这一结果的三大深层启示尤为值得临床界深思：“时间检验真理”的胜利：早期质疑者曾以“曲线未分开”“OS未获益”为由否定CDK4/6抑制剂的辅助价值。如今5年数据强势回应——真正的生存改善需要耐心等待肿瘤生物学的“慢变量”显现。阿贝西利组带瘤患者数锐减51% 的发现，更预示OS优势可能随随访延长而爆发。精准医疗的范式升级：研究首次揭示Ki-67≥20% 的超高危群体获益最显著，这为未来基于分子标记物的“分级强化治疗”奠定基础。我们不能再满足于临床分期分层，必须整合基因组、增殖指数等动态指标，锁定真正需“重拳出击”的患者。治疗模式的战略转向：阿贝西利的成功证明对高危HR+乳腺癌，单纯内分泌治疗已不足够。CDK4/6抑制剂与内分泌药的联用，本质是通过双重机制阻断肿瘤进化逃逸——如同为细胞周期安上“双保险锁”。这种策略将推动辅助治疗从“被动防御”转向“主动清零”。面对未来，三大挑战与机遇已清晰浮现：破解“延续效应”的密钥：是什么机制让阿贝西利停药后仍“后劲十足”？是否与免疫微环境重塑相关？这不仅是科学谜题，更关乎能否通过生物标志物筛选出“治愈潜力股”。定义最佳治疗时长：2年方案成就斐然，但对某些亚组（如Ki-67超高者）是否需延长疗程？而低危患者能否缩短用药？这需要结合ctDNA微小残留病灶（MRD）动态监控实现“按需给药”。突破生存获益的“最后壁垒”：当前OS未达显著性是因随访不足（HR+乳腺癌OS差异常需8-10年显现），还是存在未被发现的耐药机制？答案需从耐药肿瘤的空间异质性与克隆进化中寻找。monarchE的5年数据如同一盏明灯，照亮了高危HR+乳腺癌临床治愈的路径。它告诉我们：真正的突破性治疗，未必在用药期间呈现惊天逆转，而是在停药后仍默默改写疾病结局。作为临床科学家，我们当以这份证据为基石，一方面推动阿贝西利惠及全球符合标准的患者，另一方面全力探索更精准的获益预测模型、更智能的疗程优化策略及破解耐药的全新靶点。抗癌之路道阻且长，但monarchE已让我们看见——那些曾被贴上“高危”标签的生命，终将拥有与普通人无异的生存曙光。

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