癌症机制的系统性梳理
癌症机制的系统性梳理 | Cell 综述
原创 HansT 内科大师兄 2024-05-08 17:00 北京 57人听过
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今日文献
编号：009
时间：2024-03-28
期刊：Cell (IF 64.5)
作者：Charles Swanton et al
doi: 10.1016/j.cell.2024.02.009
长文预警：文献正文有19页，本次笔记依旧进行了大幅缩减（未尽之处还请参考原文），但仍然较长。为提升阅读体验，将以16个问题展开，可直接跳转感兴趣的部分或拖到最后的结论：
1.癌症的系统性；2.起源；3.表观遗传；4.伤口愈合；5.TME；6.免疫宏观环境；7.年龄衰老；8.细胞衰老；9.代谢；10.饮食；11.昼夜节律；12.神经系统；13.妊娠哺乳；14.血栓；15.微生物组；16.未来展望。
另外，虽有提及，但本文的重点并非靶向或免疫治疗相关机制。
CANCER
大约40%的人在一生中会患癌。过去五十年，我们对癌症机制的理解取得了显著进展，尽管如此，许多机制上的疑团仍然有待解开。本文探讨了癌症作为一种系统性疾病的复杂机制，旨在为癌症的预防和治疗提供参考。
引文
目前已发现＞1000种基因异常与癌症相关，并基于此诞生了许多针对肿瘤细胞本身或局部微环境的治疗。然而，由于肿瘤种类繁多、易于进化，目前的治疗和预防策略仍然有待进一步开发。
癌症的机制，远比想象的更加复杂。
快问快答
01 癌症是一种局部疾病，还是一种系统性疾病？
尽管癌症最初可能起源于局部，但需考虑不断进化的肿瘤和宿主远处器官之间的交互作用、宿主病理生理状态、体细胞基因多态性的影响，同时还应关注环境暴露。
因此，应把癌症视为一种系统性疾病，它是宿主基因/偶然事件/环境暴露之间交互下的结果。
02 癌症是如何起源的？
促癌基因突变是许多肿瘤的驱动因子，全身“正常”组织中也存在促癌驱动事件，然而仅有这种事件可能是不够的。
部分环境致癌物既能诱发突变，又能引起炎症（如香烟），而另一些致癌物和非突变性因素（如伤口修复、慢性炎症）不直接引起突变，但会导致慢性炎症，这些因素可能唤醒带有潜在驱动/抑癌基因突变细胞的克隆扩增。
因此，癌症起源是环境因素+宿主因素的共同结果。
03 除促癌/抑癌基因外，表观遗传是否参与？
是。暴露于炎症后的“表观遗传记忆”可能参与了肿瘤的发生，且与许多肿瘤的动态异质性相关。在肿瘤的各个阶段，均应对肿瘤细胞本身和TME中的各种细胞的表观遗传组学进行研究。
04 如何看待“肿瘤是未解决的伤口”的观点？
癌症和伤口修复之间存在相似特征。
伤口愈合在不同的组织中有各自独特的特点；而癌症表型的决定因素，也主要是器官/组织起源，而非驱动基因突变类型。不同组织的肿瘤，即使有相同的驱动基因突变，也因不同组织的独特修复途径，而体现出不同的表型。
与癌症不同的是，伤口愈合具有再生和消退（resolution）两个阶段，其中消退阶段伴随有丝分裂信号减弱。针对消退阶段的研究，可能有助于提供癌症治疗的新思路。
05 肿瘤微环境（TME）发挥了什么作用？
种子需要土壤。
TME中的生态位提供了影响肿瘤行为、治疗反应和免疫监视的独特生存环境，并随着肿瘤进化而进化。对于不同生态位间的复杂交互作用的理解，对TME时间维度（如不同阶段的细胞群）和空间维度（如促癌和抑癌生态位的差异）的探索，有助于理解肿瘤的时空异质性，开发新的治疗。
此外，转移细胞必须在转移位置创造支持性的生存环境。肿瘤根治性切除后，可能在多年后发生远处转移复发，提示肿瘤细胞能以休眠状态存在于远处器官，这种静止但能再生长的状态，可能得益于休眠生态位的维持，对休眠生态位的理解有望提供消除休眠肿瘤细胞的方法（就像沉睡1000年的古莲子仍能发芽，如能破坏其埋藏的环境，也许就不能“再见天日”了）
06 肿瘤如何影响免疫宏观环境？
肿瘤可使造血祖细胞扩增为异常髓细胞，以抑制局部和系统性抗肿瘤免疫环境，塑造促肿瘤TME。这些影响来源于：①肿瘤自分泌；②细胞衰老后释放出IL-6等促炎因子；③肿瘤细胞通过激活DNA损伤感应子，释放1型干扰素，激活炎性小体和IL-1β产物；④微生物激活表达模式识别受体的细胞和炎症因子的释放；⑤肿瘤细胞、周围基质和免疫细胞产生压力诱导的代谢产物。
KRAS、MYC等也可形成免疫抑制微环境，其中T细胞和B细胞浸润减少。宿主自我平衡的变化（如昼夜节律变化、对应激的内分泌反应变化和代谢变化）也影响了免疫反应。
总之，寻找病理性造血的驱动因素、评估肿瘤分泌蛋白质组等，有助于制定未来的治疗框架，以对患者进行免疫分层和免疫治疗决策。
07 年龄上的衰老如何与肿瘤相关？
与衰老相关的累积的慢性基因损伤、表观遗传漂移、组织微环境异常、适应性和固有性免疫的变化，促进了突变细胞的扩增。“年轻就等于抑癌”（youth is tumor suppressive），理解健康组织如何阻止异常克隆扩增、健康生活方式如何影响肿瘤形成的早期阶段，有助于开发治疗肿瘤和延缓衰老的策略。
08 肿瘤中的衰老细胞发挥什么作用？
在肿瘤中，细胞衰老源于基因毒性压力（治疗导致）、氧化应激、过度激活的有丝分裂信号，持续存在的衰老细胞扮演着促癌角色，而清除衰老细胞的治疗可能发挥一定有益作用。因此，一种双重组合拳（one-two punch），即诱导衰老 + 清除衰老细胞的策略被提出，但合适的药物仍然有待开发。
09 肿瘤如何影响宿主代谢？
肿瘤可直接（如释放信号分子）或间接（如通过免疫系统对肿瘤的反应）影响宿主代谢。远处器官（如肝、脑）的代谢改变，将促进远处转移、恶病质等后果。对代谢异常的研究，有助于在保留宿主代谢的同时，限制晚期癌症的全身表现；对循环代谢产物的识别，也有助于早期疾病发现。
10 哪些饮食干预可能有效？
模拟禁食饮食（FMD）、减少非必需氨基酸摄入、控制饱和脂肪和不饱和脂肪的摄入平衡、低碳水饮食，可能有效。
11 昼夜节律如何影响肿瘤？
昼夜节律的扰乱，如夜班、跨时区旅行、居住在时区的西部边缘，与癌症发生率升高有关。
转录因子和其阻抑蛋白的此消彼长，为哺乳动物的生物钟提供了转录翻译反馈环，控制着昼夜节律。而阻抑蛋白本身是和抑癌性P53、促癌性c-MYC相关的，昼夜节律的变化会导致抗肿瘤免疫和细胞应激反应的不足，并导致代谢紊乱。
12 神经系统与肿瘤存在何种对话？
突触和旁分泌神经元的活动，以及癌症固有的神经特征，可以控制癌症的发生、生长、扩散和治疗耐药性，而癌症也可以反过来影响神经系统甚至进行重新编程，导致不利于宿主的反馈环。此外，神经系统还与免疫系统的调节功能、血管生成等相关，具有更广泛的系统性效应。
另外，癌症导致的疼痛，可严重影响患者生活质量。利多卡因具有镇痛、抗肿瘤和免疫效应，一些新的治疗方式（如中和免疫介导的NGF/TNF）可能也有助于缓解癌性疼痛。对于神经-癌症网络的进一步理解，有望开发新的疼痛治疗策略。
13 女性妊娠和哺乳与癌症有何关系？
妊娠和哺乳可降低患乳腺癌和卵巢癌的风险，例如哺乳12个月可以降低4%的乳腺癌风险，生产1胎可降低7%的乳腺癌风险。
免疫相关基因在怀孕多年后的表达显著上调；妊娠会显著改变肠道和阴道微生物群落；母乳中含有多达600种细菌；对于这些事实如何为母亲带来长期的影响，以及对性激素的研究，有助于发现预防癌症的新机制。
14 癌症中的血栓为什么值得关注？
与正常人相比，癌症患者血栓风险升高9倍，是癌症死亡的主要原因之一，这与血栓炎症反应失调相关。
造血干细胞变异，中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱（NET），一些癌症细胞释放组织因子，均可促进血栓形成。肿瘤细胞-血小板聚集体可促进肿瘤转移，较高的血小板水平和血小板平足蛋白水平（介导血小板与肿瘤细胞结合），与预后不佳、血栓风险增高相关。
Khorana评分等可预测血栓风险，但仍需要更可靠的标志物；部分新的抗凝治疗（如XI因子抑制剂）处于临床探索阶段。
15 微生物如何影响癌症？
微生物与癌症起源和治疗反应相关。
例如，肠道微生物群的特征，与全身性炎症、对免疫检查点抑制剂的治疗反应、不良事件的风险相关。目前认为在肠道等特定部位肿瘤中存在瘤内微生物群，然而其是否存在于广泛类型的肿瘤之中存在争议。
饮食摄入可以改变肠道微生物群，有望提供新的治疗角度；一些治疗方式，如粪菌移植、特定微生物种植、针对促癌类微生物的抗微生物治疗等，有望增强癌症治疗的作用。
16 未来如何基于癌症的复杂性来开发诊治策略？
包括改进的实验系统和小鼠模型、调节微生物组、培养肿瘤类器官、开展大型人类队列研究、改进患者衍生的异种移植（PDX）模型和患者来源的肿瘤片段（PDTF）工具、利用癌基因成瘾诱导癌细胞向较低恶性的表型转变等方向。
此外，本文还讨论了肥胖、运动对肿瘤的影响，简单来说，4-8%的肿瘤与肥胖相关，而运动能预防或改善某些肿瘤的生存预后，但清晰的机制尚待进一步研究。
总结
未来20年，随着老年/肥胖人口增加、环境因素日渐复杂化，癌症发病率预计还将升高20-50%。更好地理解肿瘤的复杂机制，有望在局部和全身治疗层面取得新的进展。
文献啃罢，虽然有很多机制仍不清楚，但对普通人来说，至少可以尝试一些习惯来保持健康，如：
避免环境污染物、避免作用不清的化学物质、减轻压力、保持良好的昼夜节律、不吃太烫的饮食、适当运动等。
伸个懒腰，运动去了：）
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橙子味的风16_80谢谢分享
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2024-05-16 10:08:39 有用(0)
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mmian妈2017.6—1969谢谢分享
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2024-05-16 17:47:34 有用(0)
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