ASCO 2022丨寻找更适合中国患者的肝癌免疫治疗方案

晚期多发肿瘤或者存在肝外转移等进展期肝癌，按照现阶段的数据和指南，能够根治性切除的可能性较低^[1]。但近年来，随着肿瘤免疫治疗的迅猛发展，肿瘤治疗的格局在不断更新，部分患者因免疫治疗而得以长期生存。目前，以程序性死亡受体-1（PD-1）抗体、程序性死亡受体配体-1（PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体等为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）方案在肝癌的临床治疗中展现出较好的疗效。

在肝癌的系统治疗方向上，免疫联合治疗优于传统的单药治疗是当前已达成的共识，尤其是基于ICIs的联合治疗，其客观有效率（ORR）可达到30%左右。更有基于IMbrave150研究优质的结果，联合免疫疗法——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T A”疗法）在欧美和我国获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，亦得到国内外权威指南一致推荐，成为晚期HCC一线治疗的优选治疗方案。全新的治疗选择打破了长期单药治疗的僵局，开启了晚期肝癌免疫联合治疗新时代。

本次ASCO会上就公布了多项ICIs联合免疫疗法在晚期肝癌真实世界中的数据表现，包括“T A”等免疫联合疗法的最新进展。

IMbrave150是第一个证明PD-L1免疫检查点抑制剂在不可切除晚期HCC一线治疗中获益的研究，为晚期肝癌免疫联合疗法首个头对头设计并取得统计学优效的III期临床试验。研究共纳入501名既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者，按照2：1随机分组分别接受“T A”治疗或索拉非尼治疗，全球人群数据“T A”组中位总生存期（OS）达19.2个月，较索拉非尼对照组降低42%的死亡风险和41%的疾病进展风险，客观缓解率（ORR）达30%。在包括194例患者的中国亚组扩展试验^[2]中，“T A”组同样达到OS及无进展生存期（PFS）的双终点，其中133例接受“T A”的中国患者中位OS更是达到24.0个月。

既往回顾性研究发现，ICI治疗存在器官特异性应答现象。复旦大学附属中山医院黄成教授2021年发表的一项回顾性分析^[3]表明，在接受一线仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗的晚期肝细胞癌（aHCC）患者中，肝内肿瘤的器官特异性反应率（OSRR，32.8%）不及肝外病变（肝外肺转移37.5%、淋巴结转移33.3%）。但在本届ASCO会上，韩国的一项回顾性研究发现^[4]，“T A”联合疗法即使在肝内病变中也显示出良好的应答，治疗效果与肝外病变相当；“T A”可以克服aHCC患者的免疫耐受性肝脏微环境。

此外，鉴于突出生存获益，“T A”在肝癌围术期的疗效得到了进一步探索。我国复旦大学附属中山医院肝脏外科孙惠川教授在本届ASCO年会上介绍了一项多中心、随机对照临床研究（TALENTop研究），评估对伴有大血管侵犯的HCC在肝切除术前先行“T A”治疗的疗效和安全性^[5]，旨在探究肝切除术联合“T A”治疗能否为HCC伴大血管侵犯患者带来更多获益，主要终点是随机化后至治疗失败时间。（ASCO 2022丨孙惠川教授：“T A”围术期免疫疗法探索肝癌合并大血管侵犯的治疗新范式）

在系统治疗联合局部治疗方面，本届ASCO年会上还介绍了一项“T A”联合钇90微球肝动脉放射栓塞（90Y-TARE）治疗不可切除HCC患者的开放性、多中心、随机、II期研究^[6]。90Y-TARE是不适合其他局部治疗的BCLC B期患者或有门静脉癌栓且无转移的BCLC C期患者的关键治疗方法。已有研究证实免疫治疗与放射治疗具有协同作用。该项研究将为这种组合提供更强有力的证据。目前该研究正在美国的4个研究中心进行，将招募128名不可切除的HCC（至少为BCLC B期且不符合米兰标准）受试者，随机接受90Y-TARE单独治疗或随后接受“T A”治疗，主要终点是PFS。

目前尚无高水平证据指导“T A”治疗进展后的后续治疗。本届ASCO会上发布了一项II期、随机研究（ACCRU-GI-2008）^[7]，该研究目前正在美国的12家研究中心进行，计划招募122例“T A”一线治疗后进展的晚期肝细胞癌患者，随机接受阿替利珠单抗 多激酶抑制剂（MKI）或MKI单药治疗，主要终点为OS和PFS。研究旨在比较联合治疗与MKI单药治疗既往接受过 “T A”治疗的不可切除晚期肝细胞癌的疗效和安全性，以确定将阿替利珠单抗继续作为二线治疗的获益。

一项仑伐替尼联合抗PD-1单抗治疗的回顾性研究^[8]纳入210例不可切除HCC患者，分为接受仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗（n=70），以及仑伐替尼单独治疗（n=140）。

中位随访21.6个月后，120例（57%)患者死亡。最终数据显示，仑伐替尼联合治疗组OS为21.4个月（vs.14个月，P=0.041），PFS为8.0个月（vs. 6.3个月，P=0.015），ORR为38.6%（vs. 22.9%，P=0.026），DCR为85.7%（vs. 69.3%，P=0.016）。

另一项关于仑伐替尼联合抗PD-1单抗治疗（帕博利珠单抗或 nivolumab 或 camrelizumab 或 sintilimab 或 toripalimab 或 tislelizumab）的研究^[9]探究了仑伐替尼联合免疫治疗在不可切除HCC患者中的真实疗效和安全性。研究纳入378例临床诊断或病理学诊断为不可切除HCC、至少接受过1个疗程仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗的患者，其中BCLC-B期的患者占比12.7%，C期患者占87.3%；Child-Pugh A级患者77.5%，B级占比22.5%。研究数据显示，仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗不可切除HCC患者的mOS为17.8个月，mPFS为6.9个月，ORR为19.6%，DCR为73.5%。从目前的亚组数据来看，抗PD-1单抗（帕博利珠单抗）组的OS与其他ICI组的OS没有差异，但结论还有待帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP002研究结果的最终公布。

值得注意的是，IMbrave 150研究以往数据显示，“T A”的mOS可达24.0个月，是现有ICI免疫联合方案的引领者，尤其是“T A”方案在中国患者人群中的疗效优势更为明显，且其特殊作用机制为患者生活质量提供了良好保障。

写在最后

晚期肝癌的治疗已进入免疫联合治疗的新时代，越来越多的患者将获得更好的生存获益，使进展期肝癌患者转化进入慢病状态，推动肝癌整体人群五年生存率的提高。期待更多得到验证的优秀疗法出现，给广大肝癌患者带来更多获益。