肿瘤免疫治疗：副作用及应对管理

现代免疫治疗与化疗和靶向药物有何不同？

 

化疗涉及使用一种或多种药物来破坏肿瘤细胞，因为这些细胞通常分裂得很快；副作用是由对正常细胞的损伤引起的，尤其是那些也分裂得很快的细胞，如骨髓、毛囊和胃肠道的细胞。

靶向药物专门作用于癌细胞中的分子靶点。根据肿瘤的分子特征，这些药物被用于治疗特定类型的癌症。靶向药物的副作用也可能很大，并且很大程度上取决于每种药物的靶点。

由于现代免疫疗法使用检查点抑制剂阻断了人体的自然保护，从而防止免疫过度激活，因此它也会影响正常组织并引起自身免疫副作用。对比化疗和靶向药物相关的副作用，这些副作用的表现不同，因此需要不同的处理策略。

免疫疗法的副作用是什么？

 

免疫检查点抑制剂引起的免疫相关副作用可影响任何器官或组织，但最常影响皮肤、结肠、肺、肝脏和内分泌器官（如垂体或甲状腺）。

如果及早发现并适当治疗，这些副作用大多是轻度到中度的，可逆的，因此，重要的是患者要告诉医生任何新的或恶化的症状，或任何患者担心的症状。

检查点抑制剂的副作用通常出现在开始治疗后的几周或几个月内，但在治疗期间的任何时候都可能出现，最早出现在第一次输注后的几天，有时甚至出现在治疗结束后一年的时间。

免疫治疗相关的副作用将如何处理？

 

检查点抑制剂相关的副作用均按照一些基本的共同原则进行管理。

治疗严重或持续性副作用需要口服或静脉注射皮质类固醇，或其他免疫抑制药物；它们的使用似乎不会损害检查点抑制剂治疗的效果。

如果必须永久停止使用免疫检查点抑制剂，这不会对癌症的应答产生负面影响（如造成肿瘤的急剧恶化）。

免疫疗法的副作用都有哪些？如何评估分级？

 

哪些症状需要注意？

 

检查点抑制剂治疗产生的免疫相关副作用（有时称为免疫相关副作用或irAEs）可影响任何器官或组织，但最常见的是影响皮肤、结肠、肺部、肝脏和内分泌器官（如垂体或甲状腺）。大多数与免疫相关的副作用都是轻度到中度的，如果及早发现并加以适当处理，则是可逆的。因此，患者应该随时告诉医生任何担心的症状。医生将监测患者的进展情况，检测是否有任何副作用的迹象。由于检查点抑制剂治疗的副作用可能在治疗过程中的任何时候出现，有时也会在治疗结束后出现，因此医生应该建议患者注意以下任何症状：

 

总体上：疲劳是常见副作用。尽管人们对其原因知之甚少，但要排除是否是免疫药物造成的对甲状腺、垂体和其他内分泌脏器的损害。

皮肤：严重皮疹或瘙痒。

胃肠道：腹泻，尤其是带血或粘液，或严重腹痛。

内分泌：疲劳、体重减轻、恶心/呕吐、过度口渴或暴食、尿急和/或尿频。

呼吸：呼吸急促、咳嗽。

不太常见的症状：

头痛。

昏昏沉沉。

肌肉虚弱或疼痛。

麻木。

关节疼痛或肿胀。

不明原因的发烧。

容易擦伤

失明。

 

这些副作用最有可能出现在什么时候？有多常见？

 

检查点抑制剂治疗的免疫相关副作用通常发生较早，主要在治疗开始后的几周到三个月内；第一次出现副作用的时间最早在治疗开始后的几天到治疗结束后的一年内。人们认为，免疫相关副作用的时间轴反映了人体对癌症的免疫反应的演变，因为检查点抑制剂疗法促进了这种反应的发展，最终导致了自身免疫反应的过度激活。

不同类型的检查点抑制剂最常见副作用的发生频率不同，但两种疗法中最常见的事件涉及皮肤症状。这些副作用中的大多数是温和的和可逆的。

 

医生将癌症治疗的副作用分类，按严重程度的增加，将每一事件分为1-4级。1级副作用被认为是轻微的，2级中等，3级严重，4级非常严重。副作用分级的目的是在副作用变得严重之前识别和解决它，因此患者应该总是尽快向医生报告任何担忧的症状。

 

免疫疗法相关副作用将如何处理？

 

检查点抑制剂相关副作用的管理原则，通常是通过治疗症状来管理1级或2级事件，而不中断或永久停止治疗。有持续2级症状的患者可能需要略过一次或多次用药，并对其症状进行治疗，直到症状消退或消失。3级或4级症状的患者，治疗通常会停止，并安排转诊其他专家，例如，转诊严重皮肤症状到皮肤科医生处。

管理检查点抑制剂治疗副作用的一般原则是：首先，及早发现症状，并通过症状和可能的口服类固醇治疗及时解决。只有当症状恶化时，患者才需要入院接受静脉注射类固醇或其他免疫抑制治疗。

 

值得注意的是，导致永久性停用检查点抑制剂治疗的副作用相对较少，早期发现表明静脉注射皮质类固醇或更强的免疫抑制药物（当出现更严重的副作用时）治疗不会对癌症的缓解产生负面影响。同样，有证据表明，即使患者必须永久停止使用免疫检测点抑制剂的治疗，也不会影响癌症的反应（如让癌症变得更为恶化）。

 

免疫疗法副作用的检测

 

规律的随访和检查：

 

根据观察到的各项毒副作用，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者需要检测如下参数和/或情况：

 

肝和肾功能检查（基线功能和周期性功能变化），

如果你出现下列症状或体征时，可能和很严重的副作用有关，请立即就医。

 

这种药物的所有用途和所有适应征，都有可能出现如下的情况。

 

 

 

肺或呼吸问题（肺炎），需要注意的事项包括：

 

新出现的咳嗽或咳嗽恶化

胸痛

呼吸急促或呼吸困难

发烧

 

 

肠道问题（结肠炎）：可能导致肠道撕裂或穿孔，需要注意的事项包括：

 

腹泻（粪便变稀）或排便比平时多

粪便带血或发黑，柏油状大便，粪便粘稠

严重的胃部（腹部）疼痛或压痛

 

 

肝脏问题（肝炎），需要注意的事项包括：

 

皮肤发黄或眼睛发黄

严重的恶心或呕吐

胃（肚子）右侧疼痛

疲倦、嗜睡

尿液颜色变深（茶色）

大便颜色变浅

更容易比平时出现出血或瘀伤

和平时比，更少感觉到饿

体力和精力降低

 

 

分泌激素的腺体问题（尤其是甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺），注意事项包括：

 

持续的头痛或非常严重的头痛

极度疲劳

体重无故增加或体重减轻

情绪或行为的改变，如性欲减退、易怒或健忘

脱发

感到寒冷

便秘

声音变得深沉

过度口渴或尿量过多

头晕或昏厥

 

 

肾脏问题，包括肾炎和肾衰竭，值得注意的事情可能包括：

 

尿量减少或无法排尿

尿中带血

脚踝肿胀

食欲不振

 

 

皮肤问题，需要注意的事项可能包括：

 

皮疹，荨麻疹

瘙痒、发红、肿胀、起疱或脱皮，伴随或不伴随发烧

口腔或其他粘膜溃疡

 

 

过敏反应的迹象，需要注意的事项可能包括：

 

喘息；觉得胸部发紧或咽喉发紧；呼吸困难、吞咽困难或说话困难；

异常的声音嘶哑；

口腔、面部、嘴唇、舌头或喉咙的肿胀

 

 

脑部炎症（脑炎），需要注意的事项可能包括：

 

头痛

发热

疲倦或虚弱

混乱

记忆力问题

嗜睡

看到或听到不存在的东西（出现幻觉）

癫痫发作

颈部僵硬

 

 

其他器官问题，需要注意的问题可能包括：

 

视力变化，这种药物会引起眼部问题。有些类型的眼部问题可能需要立即治疗，以降低长期视力丧失的风险。如果你的视力发生变化、眼睛疼痛或非常严重的眼睛刺激，立刻就医。

严重或持续的肌肉或关节疼痛