雄激素及雄激素受体促进乳腺癌发展与转移的机制研究

数项临床研究均证实,不论是绝经前女性还是绝经后女性,体内雄激素水平的异常升高均伴随着罹患乳腺癌风险的增加。而作为雄激素的受体,雄激素受体(AR)却在临床上被认为是一个良好的预后指标,乳腺癌中的AR阳性往往伴随着更长的无复发期,无转移期以及更长的个体存活时间,较小的肿瘤大小,更低的组织学分级。这两种结论的存在,显然是矛盾的。有些学者提出了一种“代谢转化”理论来解释这个矛盾,即,雄激素在体内通过代谢作用转化为雌激素,进而激活了雌激素受体相关通路,进而促进了乳腺癌的发展。此种理论虽然存在理论上的可能,却一直没有相关的临床统计支持,亦或是分子水平的实验数据支持或是反对。

本实验深入探讨了雄激素在乳腺癌细胞中的作用及分子机制,确定了雄激素并不会显著影响乳腺癌细胞的增殖和细胞周期,但会增强乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力。而且通过在AR阳性ER阴性的细胞T47D细胞中的验证,证明雄激素的此种促癌作用是通过AR的激活,而非ER的激活而实现的。进一步的分子和细胞生物学实验证实,雄激素能促进乳腺癌细胞发生上皮间质转化(EMT),并继而增强细胞的迁移和侵袭能力。随后的实验证实雄,激素激活AR后,促进AR二聚化入核,激活靶基因E-cadherin,并抑制靶基因vimentin。

活体实验中,雄激素处理并不会对裸鼠原位注射的乳腺癌细胞的成瘤的大小产生明显的影响,但会显著增强乳腺癌细胞的肺转移和血管壁穿透能力,而干涉AR或LSD1的表达后,会减弱此种肺转移的发生,证明雄激素,AR以及LSD1在此过程中确实发挥了重要作用。进一步分析AR的核质分布,则会发现,核质分布差异越明显(我们把这一现象作为雄激素水平较高的一种结果),患者的临床分级与预后则越差。

多数的流行病学调查显示雄激素水平升高与绝经后妇女乳腺癌风险增加有关,如Missmer等最新报道认为循环睾丸酮浓度最高1/4者与最低1/4者相比,前者罹患乳腺癌的风险要高2倍。Eliassen对绝经前妇女的研究也发现循环睾丸酮和乳腺癌的发病风险升高有关联。与流行病学资料结果不同,关于雄激素与乳腺癌细胞株增殖关系的研究因很多变量而影响了结果。如雄激素的类型与剂量,特定细胞株的选用等,这些变量都会使雄激素的作用表现不一,有些研究显示促增殖效应,有些就显示为抗增殖效应。动物实验也显示出两种相反的研究结果。

有多项研究发现生育因素对不同亚型乳腺癌的发病风险影响不同： 有生育史的女性较无生育史的女性发生 Luminal 亚型乳腺癌的风险显著降低 25%；初次生育年龄晚会显著增加 Luminal 亚型乳癌的发病风险。而产后母乳 喂养可降低 Luminal 亚型和 Basal-like 亚型的发病风险。一项西班牙队列研 究发现，饮酒促进 Luminal A、 Luminal B 和 Basal-like 亚型乳腺癌的发生，但 不增加 HER-2 过表达亚型的发病风险。另有研究显示，吸烟仅增加 Luminal 亚型乳腺癌的风险，而与 Basal-like 等亚型风险无关。