晚期非小细胞癌精准治疗

近年来，肺癌研究进展很大，尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)，精准医疗的出现，让晚
期NSCLC有了更具针对性、准确性的治疗方式。与结直肠癌和乳腺癌等其他肿瘤相比，
肺癌的精准治疗开展得相对较早，发展也最快，已然成为令人瞩目的焦点，涉及靶向治
疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等各个方面。 
 
 
肺癌驱动基因谱相对明确，精准治疗条件成熟。靶向治疗显著改善了 EGFR、 ALK、
ROS1 等驱动基因阳性晚期肺癌患者的预后。 
 
EGFR- TKIs作为NSCLC中最常用的靶向治疗，取得了突破性进展，尽管曾经给人们
带来了巨大的惊喜和无限的希望，但最终却不可避免地会出现耐药。靶向药物耐药制约了
精准靶向治疗的进一步获益，阐明获得性耐药机制并在此基础上研发出的第三代靶向药物
显示出了令人鼓舞的疗效，从IPASS 到AURA 研究，6年的时间里，EGFR-TKIs家族已
然从当初的一枝独秀发展到今天的三足鼎立。 
 
PROFILE 1014 研究奠定第一代ALK抑制剂克唑替尼在晚期ALK阳性NSCLC一线
治疗中的地位，第二代ALK抑制剂色瑞替尼（Ceritinib）、艾乐替尼（Alectinib）也相
继批准用于ALK阳性患者经克唑替尼治疗失败或不能耐受的二线治疗，第三代罗拉替尼
（Lorlatinib）在第一、二代ALK抑制剂治疗失败的患者中亦显示出较好疗效，还可逆转
克唑替尼耐药。 
 
随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，NSCLC的诊疗已经进入到了精准
化的全程管理时代。人们发现靶向治疗后的肿瘤变得更加复杂，例如，EGFR基因突变的
NSCLC患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗失败而产生耐药后，会变成多个类型，有
T790M 突变、c-MET 扩增、BRAF突变、HGF过表达、HER2 扩增甚至转化为小细胞肺
癌等。同样，ALK基因重排的NSCLC患者接受克唑替尼靶向治疗后可出现EGFR突变或 
KRAS 突变等二次突变，从而对克唑替尼产生了获得性耐药。因此，针对复杂的耐药机
制，在精准靶向治疗后出现耐药时，需要进行再活检来明确耐药机制，根据不同耐药机制
及进展模式、有无症状选择最佳治疗方案，最大程度延长患者生存，并提高患者生活质
量。 
 
除了一些熟知的驱动基因外，未来将会有更多驱动基因被发现，靶向治疗后耐药机制
也会更加清晰。借助新的基因检测技术，即高通量测序，我们能短时间内将小标本或血液
等进行多个靶点基因的检测，从而使分子病理检测更好的指导临床。对于NSCLC，甚至部
分鳞癌（小标本、女性、不抽烟等）患者应常规检测EGFR、ALK、ROS1、RET、HER2、
CMET、BRAF、KRAS 等基因变异情况。 
 
 
目前，免疫治疗也是肺癌研究的一大热点，FDA已批准PD-1抗体Nivolumab、
Pembrolizumab及PD-L1抗体Atezolizumab用于含铂化疗进展后的晚期NSCLC的二
线治疗，此外，Pembrolizumab还获批用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有
EGFR或ALK基因突变的晚期NSCLC患者。然而，实际上仅有 20% 左右的晚期 
NSCLC 患者可从PD-1/PD-L1 的免疫治疗中获益，因此寻找可靠标志物成了新的挑战。 
 
从理论上讲，肿瘤细胞的PD-L1表达水平应该是预测PD-1/PD-L1抗体疗效的标志
物。但是研究发现，二者并不一定有关系。肺鳞癌的研究数据显示，无论PD-L1高表达或
低表达的患者，使用Nivolumab治疗后均显示疗效显著。然而，肺腺癌的情况则不同，
PD-L1高表达的肺腺癌患者用Nivolumab治疗有效，而 PD-L1低表达的肺腺癌患者无
效。Pembrolizumab的临床试验中发现，PD-L1高表达的患者采用Pembrolizumab治
疗的疗效更优。此外，Atezolizumab的临床研究结果提示，不仅肿瘤细胞，肿瘤浸润的
免疫细胞中PD-L1高表达同样也预示着更好的疗效。PD-L1表达水平作为疗效预测标志
物的不可靠性，可能与用于检测抗体的品牌、检测技术、检测时的环境条件以及判定PD
L1阳性的cut-off 值的不同均有关。 
 
此外，有研究者提出，突变负荷高的患者更能从免疫治疗中获益。Rizvi等在一项
Pembrolizumab治疗NSCLC的临床试验中发现，高的非同义突变量（>200）预示
Pembmlizumab治疗有更好客观有效率、无进展生存时间及临床获益时间。该研究同时
发现，抗 PD-1 疗效与吸烟、高肿瘤抗原负荷以及 DNA 修复通路突变相关。 
 
 
对于没有驱动基因突变且PD-L1表达低水平的肺癌患者，除了对他们实施化疗，能否
有进一步的精准治疗呢？本研究组牵头的BEYOND研究是将贝伐单抗联合含铂化疗用于
一线治疗中国非鳞NSCLC患者的研究，结果显示，接受贝伐单抗联合化疗方案治疗后，
肺癌患者的无进展生存期和总生存期均明显延长。因此，对没有驱动基因突变的肺癌患
者，可以用化疗加抗血管生成药物的联合治疗方案，该方案治疗后患者的中位 OS 可以达
到 2 年，相比于以前的 10个月，这是非常大的进步。抗血管生成治疗也是对未检测到驱
动基因突变的肺癌患者的一种治疗选择。 
 
只要肺癌患者存活，肿瘤就要生长，就需要血管生成。也就是说，即使是三四线治疗
也需要抗血管生成药物。本研究组正在进行另外一项Ⅲ期临床研究，即应用阿帕替尼
（Apatinib）治疗具有野生型 EGFR 基因的进展期NSCLC患者。该研究取名为 
ANSWER，希望回答抗血管生成在三四线治疗，也就是化疗甚至靶向治疗失败以后应用其
是否有效的问题。此外，阿帕替尼联合化疗、EGFR-TKI及免疫治疗的研究都在进行中。                                       周彩存教授： 

医学博士、主任医师、教授、博导

✦ 同济大学医学院肿瘤研究所所长，肿瘤学系主任

✦ 上海市抗癌协会肺癌靶向治疗与免疫治疗委员会主任委员

✦ 上海市医师协会肿瘤分会副会长

✦ 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会副主任委员

✦ 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会主任委员

✦ 中国抗癌协会肿瘤药物临床试验专业委员会 副主委

✦ IASCL 教育委员会委员

✦ 戒烟委员会委员

✦ WCLC核心委员会委员

✦ ESMO Asia 胸部肿瘤主委

✦ WCLC，APLCC，ELCC faculty member