依维莫司片副作用很大吗

条条大道

来源:觅健 2025-11-15 11:03:33

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关键词：口腔炎皮疹高血糖肺炎剂量调整

药品基本信息

药品信息概要：依维莫司片，西药名。为抗肿瘤药。适用于既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

通用名称：依维莫司片

处方类型：处方药

医保类型：医保乙类

参考价格：4554.00元-9000.00元

药品详细信息

药代动力学：

1、吸收：晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后，5mg和10mg之间的C_max与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，C_max增加小于剂量升高比例，但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°%，降低C_max54°%。低脂餐降低AUC32°%，降低C_max42°%。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

2、分布：依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17%-73%。在给予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20%。健康受试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74%。

3、代谢：依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态C_m_a_x低于体外抑制Ki值12倍以上。因此，依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

4、排泄：尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg放射标记的依维莫司后，80%的放射活性物经粪便排出，5%经尿排泄。在尿和粪便中均没有检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

5、稳态药代动力学：晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至70mg给药范围内，稳态AUC_0-_T与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，C_max与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量水平时，C_max增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到T_ma_x。每日给药达到稳态时，AUC_0-_t与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

6、肾功能受损患者：给予[¹⁴C]标记的依维莫司3mg后，约有5％的总放射活性物经尿排泄。在170名晚期癌症患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率（25-178ml/分钟）没有显著影响依维莫司表观清除率（CL/F）（参见【用法用量】）。

7、肝功能受损患者：

（1）在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了单次口服本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现与正常受试者（n=13）相比，轻度（Child-PughA级，n=6）、中度（Child-PughB级，n=9）和重度（Child-PughC级，n=6）肝功能受损患者的依维莫司暴露量（即AUC）分别上升了1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损（Child-PughB级）受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。

（2）对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量（参见【用法用量】）。

（3）对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量需降低大约50％，后续的剂量调整应基于治疗药物监测（参见【用法用量】治疗药物监测和剂量调整）。

8、年龄和性别的影响：癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。

9、种族：根据交叉研宄对比，在应用相同剂量时日本患者（n=6）的平均暴露高于非日本患者。根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率（CL/F）比白人平均高20％。尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。

10、暴露量与效应关系：本品5或10mg每日一次给药后，肿瘤组织中4E-BP1（P4E-BP1）的磷酸化下降与血液中依维莫司稳态平均Cmm之间中度相关。更多数据表明S6激酶的磷酸化抑制作用对依维莫司抑制mTOR非常敏感。每日10mg剂量给药后的所有C_m_in值均显示出完全抑制eIG-4G磷酸化。

10、中国人群药代动力学数据：一项I期试验研宄了中国实体瘤患者（n=24）接受依维莫司5mg/日和10mg/日给药的药代动力学。依维莫司口服给药后2-3小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和10mg/日给药组的平均药物口服清除率（CL/F）分别为15.8L/小时和17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日本肿瘤患者（5mg/日给药组为18.9L/小时，10mg/日给药组为19.1L/小时）和白种人肿瘤患者（10mg/日给药组为15.4L/小时）的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大约在第8天达到稳态浓度。5mg/日和10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性关系，稳态时的血药峰浓度（C_max）、血药谷浓度（C_min）和药时曲线下面积（AUC_0-24h）与剂量呈比例增加。

禁忌：

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

不良反应：

1、在说明书的另一章节中更详细地讨论了下列严重不良反应（参见【注意事项】）：非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。

2、因各项临床试验的执行背景差异很大，所以观测到的不良反应发生率不能直接与其它试验中的发生率进行比较，并且可能不能反映出临床实践中观察到的发生率。

3、晚期肾细胞癌患者的临床研宄经验，以下资料描述了一项随机、对照试验的结果，使用过舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的转移性肾细胞癌患者接受本品（n=274）和安慰剂（n=137）治疗。患者中位年龄为61岁（范围为27-85岁），88％为高加索人，78％为男性。使用本品治疗患者的盲态研宄治疗时间中位数为141天（范围为19-451天），应用安慰剂治疗患者的治疗时间中位数为60天（范围为21-295天）。

4、最常见的不良反应（发生率≥30％）为口腔炎、感染、虚弱、乏力、咳嗽和腹泻。最常见的3至4级不良反应（发生率≥3％）为感染、呼吸困难、乏力、口腔炎、脱水、肺炎、腹痛和虚弱。最常见的实验室异常（发生率多≥50％）为贫血、高胆固醇血症、高甘油二醋血症、高血糖、淋巴细胞减少和肌酐升高。最常见的3至4级实验室异常（发生率≥3％）为淋巴细胞减少、高血糖、贫血、低磷血症和高胆固醇血症。在依维莫司组观察到的死亡原因为急性呼吸衰竭（0.7％）、感染（0.7％）和急性肾衰竭（0.4％），安慰剂组中没有死亡。本品和安慰剂组导致永久性停药的治疗中不良事件（不考虑因果关系）发生率分别为14％和3％。导致治疗中断的最常见不良反应（不考虑因果关系）为肺炎和呼吸困难。导致延迟治疗或减少剂量的最常见原因为感染、口腔炎和肺炎。在本品治疗过程中需要进行医疗干预的最常见情况是感染、贫血和口腔炎。

5、表2中比较了本品10mg每日一次组和安慰剂组的治疗中不良反应（发生率≥10％）。在每个MedDRA系统器官分类中，不良反应按照发生率递减的顺序排列。

6、依维莫司组高于安慰剂组但发生率低于10％的其它值得关注的不良反应：

（1）胃肠道疾病：腹痛（9％）、口干（8％）、痔疮（5％）、吞咽困难（4％）。

（2）全身疾病和给药部位异常：体重减轻（9％）、胸痛（5％）、发冷（4％）、伤口愈合延迟（<1％）。

（3）呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：胸腔积液（7％）、咽喉痛（4％）、鼻溢液（3％）。

（4）皮肤和皮下组织疾病：手-足综合征（报告为手掌-足底红肿疼痛综合征）（5％）、甲病（5％）、红斑（4％）、甲折断（4％）、皮肤病损（4％）、痤疮样皮炎（3％）。

（5）代谢与营养疾病：已有糖尿病加重（2％）、新发生的糖尿病（<1％）。

（6）精神疾病：失眠（9％）。

（7）神经系统疾病：眩晕（7％）、感觉异常（5％）。

（8）眼科疾病：眼睑水肿（4％）、结膜炎（2％）。

（9）血管疾病：高血压（4％），深静脉血栓（<1％）。

（10）肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭（3％）。

（11）心脏疾病：心动过速（3％）、充血性心力衰竭（1％）。

（12）肌肉骨骼和结缔组织病：下颁痛（3％）。

（13）血液学疾病：出血（3％）。

7、主要的实验室异常参见表3。晚期肾细胞癌患者中依维莫司组发生率高于安慰剂组的主要实验室异常。

8、在中国开展的一项多中心、开放、无对照的肾癌临床试验中（n=64），观察到已知的雷帕霉素衍生物类的预期不良反应。不良反应主要为1或2级，最常见的（>20％的患者中）药物不良反应为：贫血（54.7％）、高甘油三酯血症（54.7％）、口腔溃疡（51.6％）、高胆固醇血症（50.0％）、高血糖症（48.4％）、皮瘆（31.3％）、y-谷氨酰转移酶升高（26.6％）、血肌酐升高（21.9％）、间质性肺疾病（21.9％）、AST升高（20.3％）、血小板计数减少（20.3％）。和瘙痒（20.3％）。

9、观察到非感染性肺炎：31.3％（3级6.3％），其中最常见为间质性肺病（所有等级21.9％，1-2级20.3％，3级1.6％），其余为肺炎（7.8％，3级3.1％）；肺间质纤维化（1.6％，均为3级），1例死亡病例死于呼吸衰竭。因样本量有限，尚不确定中国人群和西方人群的差异。