范克龙团队ACS Nano：超声催化干扰肿瘤自噬用于增强免疫治疗

小五

来源:觅健 2025-09-26 10:23:53

186阅读

关键词：免疫治疗

燕山大学高大威团队/生物物理所范克龙团队ACS Nano：超声催化干扰肿瘤自噬用于增强免疫治疗

奇物论

2024年10月10日 22:26

广东

01 导读免疫疗法因其精确识别和根除肿瘤的能力而引起了相当大的关注。大量的临床证据强调了免疫疗法对抗肿瘤的潜力。然而，肿瘤自噬作为一种自然防御机制，在很大程度上限制了免疫治疗的效果。在免疫细胞的攻击下，肿瘤细胞通过消耗自身的成分(如细胞器和代谢物)来维持自身，这一过程在免疫治疗中很常见通过自噬途径，肿瘤细胞表面抗原表达降低，损害免疫细胞识别，促进肿瘤免疫逃逸。因此，肿瘤细胞自噬降低了免疫治疗的反应性和治疗效果。破坏免疫治疗过程中引发的自噬已成为提高免疫治疗效果的关键方法。虽然先前的研究表明，自噬抑制剂可以有效地阻断肿瘤自噬，但这些药物的使用受到其控制有限和相当大的脱靶效应的阻碍，导致全身毒性和治疗效果降低。因此，开发一种精确和安全的方法来调节肿瘤自噬，有望大大提高免疫治疗的疗效。

02 成果掠影燕山大学高大威团队和中国科学院生物物理研究所范克龙团队提出了一种利用声催化调节肿瘤自噬的新策略，旨在破坏肿瘤消融过程中观察到的细胞自噬增强，并评估该策略对增强免疫治疗效果的影响。该团队合成了钛酸钡(BTO)/黑磷(BP)纳米异质结作为超声纳米催化剂(即BTO/BP)。并在其表面修饰透明质酸(HA)形成BTO/BP-HA，完成肿瘤靶向。在超声刺激下该纳米催化剂催化分解水生成H2，抑制线粒体呼吸和ATP的产生，从而损伤肿瘤线粒体。受损的线粒体通过激活肿瘤自噬反应来试图维持肿瘤活性。在这种情况下，BP的加入能够在溶酶体内分解生成磷酸离子(PO43 -)。这些离子与溶酶体中的氢离子(H+)相互作用形成共轭酸性阴离子(HPO42

-)，增加溶酶体pH，导致酸性水解酶失活，从而破坏肿瘤自噬。肿瘤自噬的停止消除了肿瘤的自我保护机制，显著增强了免疫治疗的效果。本研究不仅构成了一种新型的远程可控肿瘤治疗策略，并为声催化在医学应用中的应用建立了一种新的范例。

相关论文以题为“Sonocatalysis Regulates Tumor Autophagy for Enhanced Immunotherapy”发表在ACS Nano期刊上。论文第一作者为燕山大学环境与化学工程学院博士生付宜晗，通讯作者为燕山大学环境与化学工程学院高大威教授和中国科学院生物物理研究所范克龙教授。

03 核心创新点本研究利用肿瘤自噬调节优化声催化的肿瘤治疗作用，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效。本研究提出了一种超声激活的无药物治疗方法(称为声催化治疗)，该方法确保治疗过程仅发生在肿瘤部位，从而具有极高的精度和生物安全性。本研究是一项跨学科的科学研究，利用化学中的催化作用来解决医学中与癌症相关的问题，这为肿瘤治疗提供了一种新思路。

04 数据概览

图1。超声催化介导的肿瘤自噬调节增强免疫治疗效果的示意图。(a) BTO/BP-HA的合成。(b)在US刺激下，BTO/BP-HA诱导细胞凋亡，进而破坏肿瘤自噬，提高免疫治疗效果。

图2。BTO/BP-HA的表征与性能。(a)

BTO，(b) BTO/BP和(c) BTO/BP- HA的TEM图像。(d) BTO/BP的SEM图像。(e−g) BTO/BP的 HRTEM图像和(h) SAED模式。(i) BTO/BP元素分布。(j) BTO/BP的XRD谱图。(k)样品的UV - vis漫反射光谱。(l)试样的粒度分布及(m) ζ电位。

图3。BTO/BP的DFT分析。(a) BTO，(b) BP和(c)

BTO/BP的结构模型。(d) BTO/BP的电荷密度差。(e)

BTO，(f) BP和(g) BTO/BP的带隙计算。(h) BTO，(i) BP和(j) BTO

/ BP的静电势。(k) BTO，(l) BP和(m) BTO/BP的态密度。(n)不同催化剂表面水解离的相关动能垒。平衡电势下(o) BTO和(p) BTO/BP表面HER的自由能图。

图4。BTO及BTO/BP的电化学及催化性能分析。(a) COMSOL模拟US刺激下BTO表面电位分布(P = 108 Pa)。BTO/BP 的 (b) 相位图，(c) 幅值图像，(d)振幅蝴蝶环和相位滞后环。(e) BTO和(f) BTO/BP的价带位置。(g)US刺激(1.5 W/cm2)下BTO和BTO/BP的EIS

Nyquist图。(h) US刺激下BTO, BP和BTO/BP的电流。(i) BTO和(j)

BTO/BP的Mott−Schottky曲线。(k)不同US刺激时间下的H2峰值信号。(l)声催化机理示意图。

图5。细胞摄取和线粒体损伤。采用 (a) 荧光显微镜和 (b) 流式细胞术分析不同时间HeLa细胞中罗丹明B的荧光强度 (比尺:20 μm)。(c) BTO/BP-HA处理4小时HeLa细胞和293T细胞的荧光显微镜图和(d)流式细胞术分析结果。红色:RB;蓝色:细胞核(标尺:20 μm)。(e)不同处理的HeLa细胞ATP浓度。(f)不同处理组的HeLa细胞JC-1染色(比例尺:20 μm)。(g) PBS, BTO-HA+US和BTO/BP-HA+US处理细胞的生物透射电镜图像(黄色箭头:线粒体)。(h) VDAC1和PINK1表达的Western

blot分析(I: PBS, II: US, III: BTO + US, IV: BTO/BP + US,

V: BTO/BP-HA, VI: BTO/BP-HA+US)。(i)声催化提高HeLa细胞药物敏感性的机理示意图。

图6。BTO/BP-HA抑制自噬及细胞毒性分析。(a)抑制自噬的机制。(b)荧光显微镜和(c)流式细胞术分析不同处理组溶酶体中的pH值(比例尺:20 μm)。(d) Western blotting检测自噬相关因子LC3和P62的蛋白水平(I: PBS, II: US, III: BTO+US, IV:

BTO/BP+US, V: BTO/BP-HA, VI: BTO/BP-HA+US)。(e)生物透射电镜观察BTO-HA+US组和BTO/ BP-HA+US组的自噬情况(黄色:自噬溶酶体，红色:自噬小体)。(f)各组细胞活/死染色(比例尺:50 μm)。(g)流式细胞术分析PBS, US, BTO/BP-HA或BTO/BP-HA + US对HeLa细胞凋亡的影响。

图7。U14荷瘤BALB/c小鼠的体内治疗。(a)体内抗肿瘤治疗实验方案。(b) U14细胞植入BALB/c小鼠并静脉注射BTO/BP-HA-Cy7的时间依赖性荧光成像。(c)肿瘤中BTO/BP-HA分布的荧光图像及荧光定量分析(红色:RB)。(d)斑点衍射图显示肿瘤中的氧含量。(e)原发肿瘤和远端肿瘤的生长曲线。(f)不同治疗组的原发肿瘤和(g)远端肿瘤的H&E染色(比例尺:50 μm)。(h)不同治疗组小鼠肿瘤组织LC3免疫荧光染色及P62免疫组化分析。(i)不同治疗组小鼠肿瘤组织Ki67染色及TUNEL测定。

图8。体内抗肿瘤免疫反应。(a)流式细胞术分析PBS、BTO/BP- HA、BTO +

US、BTO/BP + US或BTO/BP- HA + US处理小鼠肿瘤组织中CD80+和CD86+的表达。(b)

CD80+ /CD86+， (c) CD86+/CD206−，(d) CD4+ /CD8+肿瘤细胞的代表性免疫荧光图像。（e-h）肿瘤组织中细胞因子TNF-α，IFN-γ，IL-6，IL-10水平。

图9。BTO/BP-H+US和PBS两种不同处理条件下肿瘤细胞差异基因表达分析。(a) 6个样本的主成分分析(PCA)图。(b) BTO/BP-HA+US和PBS处理HeLa细胞差异表达基因(DEGs)的火山图。(c) BTO/BP-HA+US和PBS处理细胞样品的DEGs热图。(d) BTO/BP-HA+US和PBS处理样品的GO富集和KEGG途径富集分析。(e) BTO/BP-HA+US和PBS处理样品的Reactome富集分析。

05 成果启示综上所述，本研究揭示了声催化免疫治疗的创新概念。此外，本研究结果表明，该纳米催化剂成功破坏了肿瘤细胞的自噬过程，导致不可逆的细胞损伤。该抑制剂通过两种主要机制起作用:首先，通过在肿瘤内分解水产生H2，破坏线粒体呼吸链，降低ATP浓度，导致线粒体功能障碍，并不可避免地诱导自噬作为维持细胞活力的机制。同时，溶酶体降解BP耗尽溶酶体内H+，中和酸水解酶。这种自噬通量和下游代谢途径的破坏阻断了细胞能量来源，导致肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤区域的免疫原性细胞死亡(ICD)。其次，该纳米催化剂能够促进M2巨噬细胞复极化，促进dc成熟，增强抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。因此，这种结合声催化、自噬抑制和免疫治疗的综合策略构成了一种远程可控的肿瘤治疗策略，并为声催化在医学应用中的应用建立了一个范例。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c08468DOI:

10.1021/acsnano.4c08468

上一篇：羟乙磺酸达尔西利片多少钱

下一篇：通关藤胶囊是处方药吗

参与评论