《自然》发现癌细胞的“双面间谍”：是致癌帮凶，也让癌症更好治？
《自然》发现癌细胞的“双面间谍”：是致癌帮凶，也让癌症更好治？
原创
学术经纬
2026年2月9日 18:04
上海
肝细胞癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，也是近年来增长最快的癌症相关死亡原因。尽管免疫治疗等新策略在部分患者中改善了生存结局，但这类癌症的整体疗效仍然有限，其背后复杂的遗传、代谢和炎症相互作用，始终是阻碍治疗突破的重要因素。
其中，慢性炎症和长期细胞压力被认为是肝细胞癌发生发展的关键因素，但这些压力信号究竟如何在分子层面推动肿瘤进展，并影响免疫系统的抗肿瘤能力，仍有许多关键问题有待厘清。
近日，一项发表于《自然》的研究揭示了激活转录因子6α（ATF6α）在肝细胞癌中的双重作用。研究发现，这种本应起到保护作用的蛋白长期处于激活状态时，会转变为推动肝癌发生和免疫逃逸的关键驱动因素；另一方面，它也能提升个体对免疫治疗的应答，因此成为肝癌治疗的潜在靶点。
ATF6α是一种参与感知内质网应激反应的转录因子。正常情况下，ATF6α是未折叠蛋白反应的重要组成部分，能够在短期内帮助细胞缓解蛋白折叠压力，起到保护性应答的作用。
在这项研究中，为了深入揭示ATF6α与肝细胞癌的关系，研究人员首先分析了人类肝细胞癌患者数据和肿瘤样本，结果发现ATF6α的激活水平与肿瘤的恶性程度密切相关。ATF6α活性较高的肿瘤往往生长更快、侵袭性更强，患者的总体生存期更短。此外，这类肿瘤的局部免疫应答受抑制，这提示ATF6α还可能对肿瘤微环境产生了深远影响。
为了进一步验证因果关系，研究团队在小鼠模型中特异性激活肝细胞ATF6α。结果显示， ATF6α的持续激活足以诱导慢性肝脏炎症，并且会伴随明显的内质网应激、免疫抑制以及肝细胞增殖。随着时间延长，这种状态最终发展为肝细胞癌。相反，在肝细胞中抑制ATF6α时，肿瘤的发生明显减少。这些结果表明，ATF6α的持续激活是肝癌发生的重要驱动力。
接下来，研究揭示了ATF6α通过代谢重编程削弱抗肿瘤免疫的机制。在ATF6α高度活跃的肿瘤中，尽管肿瘤内部可以检测到大量T细胞浸润，但这些本应杀伤癌细胞的细胞毒性T细胞却呈现出功能耗竭状态。其中的关键在于肿瘤细胞对葡萄糖代谢的重塑。ATF6α激活后增强了糖酵解过程，使肿瘤细胞大量消耗葡萄糖，造成肿瘤微环境中的营养匮乏，免疫细胞因“缺粮”而无法维持有效功能。
这一代谢转变与关键酶FBP1的抑制密切相关。FBP1在肝脏中支持葡萄糖生成，同时也具有抑制肿瘤的作用。研究显示，ATF6α可以直接结合FBP1基因的调控区域，抑制其表达，从而推动糖酵解增强、提升细胞应激水平，进一步抑制免疫应答。当研究人员在模型中恢复FBP1的表达时，ATF6α相关的多种病理改变得到明显缓解，进一步验证了这一通路在肝癌中的关键作用。
值得注意的是，这项研究还揭示了一个看似矛盾却极具临床意义的现象。ATF6α活跃的肿瘤具有明显的免疫抑制特征，但它们对免疫检查点阻断治疗反而表现出更高的敏感性。这类药物“松开”了免疫系统的刹车，使免疫细胞得以重新攻击肿瘤。在小鼠肝癌模型中，这类免疫治疗降低了肿瘤负荷并延长了小鼠生存期。在临床数据中，研究人员也观察到，在接受免疫治疗并获得完全缓解的肝细胞癌患者中，ATF6α的激活水平显著升高。
▲研究揭示了ATF6α在肝细胞癌中的双重作用（图片来源：参考资料[1]）
这些结果共同表明，持续激活的ATF6α既是驱动肝癌的重要因素，也在一定程度上决定了肿瘤对免疫治疗的应答特征，成为肝细胞癌的潜在治疗靶点。正如论文作者所言：这项研究展示了代谢、细胞应激与免疫反应之间的紧密联系，理解这一点对于肝癌个体化治疗的发展至关重要。
参考资料：[1] Li, X., Lebeaupin, C., Kadianaki, A. et al. Activated ATF6α is a hepatic tumour driver restricting immunosurveillance. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-10036-8[2] A double-edged sword: Chronic cellular stress promotes liver cancer—but also makes tumors vulnerable to immunotherapy. Retrieved on Feb 9th, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114742
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觅吉哇～这篇研究真让人看到希望！🌟 ATF6α像一把“双刃剑”，既推动肝癌发展，又让免疫治疗更有效，说明科学正在一步步破解癌症的密码💪。虽然机制复杂，但每一次发现都离精准治疗更近一步！大家别灰心，坚持规范治疗，未来可期～🌱
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2026-05-23 00:26:29 有用(0)
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