伊那利塞治疗PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的总生存期-2025NEJM

小五

来源:觅健 2026-05-13 09:07:34

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关键词：氟维司群内分泌治疗化疗腹泻复发

伊那利塞治疗PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的总生存期 - 2025 NEJM

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2026年2月2日 06:01

江苏

2025年5月《NEJM》发表《伊那利塞治疗PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的总生存期》

摘要背景在3期、双盲、随机 INAVO120试验中，对于在完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内复发、且患有PIK3CA突变、激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者，与安慰剂联合哌柏西利-氟维司群相比，伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群治疗带来了显著的无进展生存期获益。方法我们将患有_PIK3CA_突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌，且在完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内出现疾病复发或进展的患者，随机分配接受伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群（伊那利塞组）或安慰剂联合哌柏西利-氟维司群（安慰剂组）治疗。在本报告中，我们提供总生存期的最终分析结果，包括更新后的疗效和安全性数据。结果共有161名患者被分配至伊那利塞组，164名患者被分配至安慰剂组。在伊那利塞组中位随访34.2个月、安慰剂组中位随访32.3个月后，伊那利塞组的中位总生存期为34.0个月（95% 置信区间[CI]，28.4至44.8），安慰剂组为27.0个月（95% CI，22.8至38.7）（死亡风险比，0.67；95% CI，0.48至0.94；P=0.02 [统计学显著性的预设边界为P<0.0469]）。客观缓解率在伊那利塞组62.7% （95% CI，54.8至70.2）的患者和安慰剂组28.0% （95% CI，21.3至35.6）的患者中（P<0.001）。更新后的疾病进展或死亡风险比为0.42（95% CI，0.32至0.55）。伊那利塞组6.8% 的患者不良事件导致停药，安慰剂组0.6% 的患者停药。与安慰剂相比，伊那利塞组的高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃肠道毒性效应（例如腹泻）和眼部毒性效应（例如干眼和视力模糊）的发生率更高。结论与安慰剂联合哌柏西利-氟维司群相比，伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群治疗带来了显著的总生存期获益。伊那利塞组报告的高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃肠道毒性效应和眼部毒性效应比安慰剂组更频繁。（由罗氏公司资助；INAVO120试验在ClinicalTrials.gov的注册号为NCT04191499。）

大约35% 至40% 的激素受体阳性乳腺癌携带激活的_PIK3CA_突变，这是晚期乳腺癌的不良预后因素，也是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂疗效的预测性生物标志物[1-7]。雌激素受体ER、细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）以及PI3K通路是驱动激素受体阳性乳腺癌的三个关键致癌通路[8]。治疗耐药是现有方案（包括内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂或联合PI3K、蛋白激酶B或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR抑制剂）面临的主要挑战[9,10]。临床前研究表明，在_PIK3CA_突变的乳腺癌模型中，同时靶向雌激素受体、CDK4/6和PI3K通路可以增强治疗反应并延缓耐药[11-13]。伊那利塞是一种口服、高效、选择性的PI3Kα抑制剂，还能促进突变的p110α降解。在临床前研究中[13-15]，伊那利塞对p110α的增强选择性以及对突变p110α的降解表明，伊那利塞可能比早期的PI3K抑制剂具有更宽的治疗窗口，从而能够实现药物联合和持续的通路抑制，正如1/1b期GO39374试验所示[16,17]。这些特性促进了其与CDK4/6抑制剂（例如哌柏西利）的联合，而早期PI3K抑制剂与CDK4/6抑制剂的联合使用因不良作用而受到限制[18-20]。在3期INAVO120试验中，我们观察到，对于_PIK3CA_突变、激素受体阳性、HER2阴性、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，与安慰剂联合哌柏西利加氟维司群相比，伊那利塞（一种PI3Kα抑制剂）以全剂量与CDK4/6抑制剂（哌柏西利）和内分泌治疗（氟维司群）联合给药，在研究者评估的无进展生存期（主要终点）方面带来了显著获益，且因毒性导致治疗中止的发生率较低[21]。这些结果促使美国食品和药物管理局批准了该方案[22]。在那次分析时，关于总生存期的中期数据尚未成熟。在此，我们报告总生存期的最终分析结果，包括更新的疗效和安全性结果。方法试验监督INAVO120试验由一个指导委员会设计和监督，该委员会包括罗氏公司（申办者）的代表和一个独立的数据监查委员会[21]。罗氏公司资助了该试验。方案及其修正案（随本文全文可在NEJM.org获取）经各中心的相关伦理委员会或机构审查委员会批准。试验根据国际人用药品注册技术协调会E6《药物临床试验质量管理规范》指南和《赫尔辛基宣言》的原则进行。数据收集和分析由申办者与作者合作进行，作者可获取试验数据，并对数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实性负责。所有作者签署了数据保密协议。作者与由申办者资助的第三方医学撰稿人合作撰写了稿件的第一稿。患者患者在28个国家入组。纳入和排除标准先前已报告[21]。简而言之，患有_PIK3CA_突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的女性（任何绝经状态）和男性均可入组。额外的入组标准包括：在完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内出现疾病复发或进展、空腹血糖低于126 mg/dL（7.0 mmol/L）、糖化血红蛋白水平低于6.0% 、以及根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版[23]具有可测量病灶。试验设计与治疗患者按1:1的比例随机分配接受伊那利塞（剂量为9毫克，口服，每个28天周期的第1至28天每日一次）或安慰剂（每日一次），每组均与哌柏西利（剂量为125毫克，口服，每个28天周期的第1至21天每日一次）和氟维司群（剂量为500毫克，肌肉注射，第1周期的第1天和第15天，之后大约每4周一次）联合给药，直至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或死亡[21]。使用置换区组法进行随机化。随机化分层因素包括内脏疾病（是或否）、内分泌耐药 endocrine resistance（原发性[即在辅助内分泌治疗的头2年内复发]或继发性[即在接受至少2年辅助内分泌治疗后或在完成辅助内分泌治疗后12个月内复发]）以及地区（北美或西欧，或亚洲，或其他）。女性（绝经前或围绝经期状态）和男性在治疗期间接受促黄体激素释放激素激动剂以进行激素抑制。如方案所述，允许对伊那利塞和哌柏西利进行剂量调整；不允许对氟维司群进行剂量减少。因不可接受的副作用而停用任何试验药物或安慰剂的患者，可以继续接受其指定方案中的其他试验药物。终点次要终点是总生存期和确认的客观缓解率（由研究者根据RECIST 1.1版[23]确定的、至少间隔4周的连续至少两次的完全或部分缓解）以及缓解持续时间[21]。对无进展生存期和缓解持续时间（从首次出现完全或部分缓解到首次出现疾病进展或任何原因死亡的时间）的更新数据进行描述性评估。缓解持续时间在随机化且获得确认客观缓解的患者中进行评估。还根据美国国立癌症研究院不良事件通用术语标准5.0版[24]评估安全性，包括不可接受的副作用。根据伊那利塞已知的安全性特征，使用分组术语评估选定的不良事件（在方案中定义）。统计分析总生存期的最终分析是事件驱动型的，计划在发生大约153例死亡后进行。采用组序贯设计 group-sequential design（采用Lan–DeMets方法和O’Brien–Fleming终止边界）来控制先前中期分析[21]和此处报告的最终分析中的总体I类错误。使用根据随机化因素分层的Cox比例风险模型估计风险比和相应的95% 置信区间，并使用Kaplan–Meier法估计中位总生存期，相应的95% 置信区间采用Brookmeyer–Crowley法构建。关于总生存期，统计学显著性的预设边界为P<0.0469。疗效分析在全分析人群中进行，该人群包括所有随机化的患者，无论他们是否接受了所分配方案的一剂药物。安全性分析在安全性分析人群中进行，该人群包括所有接受至少一剂任何试验药物或安慰剂的患者；根据实际接受的试验药物对患者进行评估。在无进展生存期达到统计学显著性后，本试验的I类错误控制下的次要终点按以下顺序进行分层检验：总生存期、客观缓解、最佳总体缓解、临床获益、疼痛确认恶化时间（方案中称为"疼痛确认恶化时间"）、身体功能确认恶化时间、角色功能确认恶化时间以及总体健康状况或生活质量确认恶化时间。其中，总生存期和客观缓解在此报告；其他终点的结果将另行报告。结果患者和试验方案2020年1月29日至2023年9月14日期间，共有325名患者入组。其中，161名被随机分配至伊那利塞组，164名被随机分配至安慰剂组。更新后的患者分布详情见图1。患者的人口统计学和临床特征先前已报告[21]，两组之间总体平衡良好。伊那利塞组的中位随访时间为34.2个月，安慰剂组为32.3个月（数据截止日期：2024年11月15日）。在安全性分析人群中，伊那利塞组患者接受伊那利塞的中位治疗时间为13.1个月，接受哌柏西利的中位时间为13.8个月，接受氟维司群的中位时间为14.1个月；中位相对剂量强度分别为95.4% 、83.8% 和94.7% 。安慰剂组患者接受安慰剂的中位治疗时间为7.5个月，接受哌柏西利的中位时间为7.2个月，接受氟维司群的中位时间为7.5个月；哌柏西利的中位相对剂量强度为86.7% ，氟维司群为94.1% 。疗效在全分析人群中，伊那利塞组的中位总生存期为34.0个月（95% 置信区间[CI]，28.4至44.8），安慰剂组为27.0个月（95% CI，22.8至38.7）（死亡分层风险比，0.67；95% CI，0.48至0.94；P=0.02）（图2A）。伊那利塞组的生存概率在6个月时为96.8% ，12个月时为87.0% ，18个月时为74.3% ，24个月时为65.8% ，30个月时为56.5% ；安慰剂组分别为90.1% 、76.7% 、67.2% 、56.3% 和46.3% 。各亚组的总生存期见图2B。疾病进展后治疗的详细信息见补充附录中的表S1（可在NEJM.org获取）。治疗后，伊那利塞组在二线治疗中接受化疗的患者百分比低于安慰剂组（83名患者中的46名[55% ] vs. 109名患者中的79名[72% ]）。同样，伊那利塞组在三线或后线治疗中接受抗体-药物偶联物的患者百分比低于安慰剂组（48名患者中的8名[17% ] vs. 56名患者中的20名[36% ]）。此外，尽管两个组别中接受PI3Kα抑制剂作为后续治疗的患者数量都很少（伊那利塞组7名，安慰剂组14名），但无论是在二线治疗还是三线或后线治疗中，伊那利塞组接受PI3K抑制剂的患者都少于安慰剂组（二线治疗：伊那利塞组83名患者中的5名[6% ] vs. 安慰剂组109名患者中的11名[10% ]；三线或后线治疗：伊那利塞组48名患者中的2名[4% ] vs. 安慰剂组56名患者中的3名[5% ]）。在更新分析中，伊那利塞组的中位无进展生存期为17.2个月，安慰剂组为7.3个月（疾病进展或死亡的分层风险比，0.42；95% CI，0.32至0.55）（图3）。这些发现与主要分析的结果一致[21]。观察到客观缓解率的患者，伊那利塞组为62.7% （95% CI，54.8至70.2），安慰剂组为28.0% （95% CI，21.3至35.6）（分层差异，34.7个百分点；95% CI，24.5至44.8；P<0.001）。伊那利塞组的中位缓解持续时间仍长于安慰剂组（19.2个月 vs. 11.1个月）（图4）。下一线治疗结束时间（作为下一线治疗后无进展生存期[第二次无进展生存期]的替代测量）和至化疗时间分别见图S1和图S2。安全性选定的任何级别不良事件（分组术语）在伊那利塞组比安慰剂组更常见。这些事件包括高血糖（伊那利塞组患者的63.4% vs. 安慰剂组的13.5% ）、口腔炎或黏膜炎（分别为55.3% 和28.8% ）、腹泻（52.2% 和16.0% ）、皮疹（26.7% 和19.6% ）和眼部毒性效应（29.2% 和16.0% ）（表1）。在两个组别中，中性粒细胞减少症发生在超过90% 的患者中。报告3级或4级不良事件的患者百分比，伊那利塞组高于安慰剂组（90.7% vs. 84.7% ）（表S3）。具体而言，最常见的3级或4级选定血液学不良事件包括中性粒细胞减少症（伊那利塞组患者的82.6% vs. 安慰剂组的80.4% ）、血小板减少症（分别为13.7% 和4.9% ）和贫血（6.8% 和1.8% ）。最常见的3级或4级选定非血液学不良事件包括高血糖（伊那利塞组患者的6.8% vs. 安慰剂组的0% ）、口腔炎或黏膜炎（分别为5.6% 和0% ）、天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶水平升高（4.3% 和2.5% ）以及腹泻（3.7% 和0% ）（表1）。发生严重不良事件的患者百分比，伊那利塞组高于安慰剂组（27.3% vs. 13.5% ）。最常见的严重不良事件见表S2。在主要终点分析时[21]，5级（致命）不良事件发生在伊那利塞组3.7% 的患者和安慰剂组1.2% 的患者中；试验研究者判断没有一例与任何一种活性药物或安慰剂相关，且自那时起没有发生新的5级事件。不良事件导致伊那利塞组6.8% 的患者停用伊那利塞，安慰剂组0.6% 的患者停用安慰剂。不良事件导致伊那利塞组72.0% 的患者中断伊那利塞剂量，安慰剂组40.5% 的患者中断安慰剂剂量；不良事件导致伊那利塞和安慰剂的剂量减少分别发生在14.9% 和3.7% 的患者中。不良事件的管理在方案中描述。讨论与安慰剂联合哌柏西利-氟维司群相比，伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群在_PIK3CA_突变、激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者（在完成辅助内分泌治疗期间或之后12个月内复发）中显示出显著的总生存期获益。先前报告的无进展生存期改善[21]在更长的随访期内得以维持。伊那利塞的早期临床获益（由大约2个月时开始的无进展生存期和总生存期Kaplan-Meier曲线的分离以及伊那利塞组比安慰剂组更高的客观缓解患者百分比所表明），进一步支持了该治疗的疗效，特别是在具有不良预后疾病特征的患者中，对这些患者而言，早期和快速的疾病控制对于获得更好的长期结局至关重要。INAVO120试验显示出的显著总生存期获益，在其他试验中并未显示，例如SOLAR-1试验，该试验在携带_PIK3CA_突变的激素受体阳性、HER2阴性肿瘤患者中测试了alpelisib[26]。考虑到跨试验比较固有的多因素问题，例如不同的治疗背景、试验人群、统计效力或随访时间，我们推测，在我们试验中观察到的总生存期获益，一个合理的解释可能与伊那利塞的作用机制有关。伊那利塞提供高度选择性的PI3Kα抑制并促进突变特异性降解，这可能拓宽治疗窗口并增加联合治疗的潜力，从而能够形成更有效且不可接受副作用更少的治疗组合。同时阻断激素受体阳性乳腺癌中的三个关键致癌通路（雌激素受体、CDK4/6和PI3K通路）可以更有效地消除通路串扰，这是一种已知的治疗耐药和疾病进展机制。此外，这种三联组合的显著总生存期获益凸显了提高一线治疗有效性的重要性。多项转化研究表明，转移性乳腺癌在先前治疗期间进展后可能变得更加异质，这限制了后续治疗选择的疗效。因此，一线治疗的临床背景为干预癌症自然史以及预防或延迟肿瘤内异质性提供了重要机会[27,28]。大多数患者接受了化疗作为后续治疗，伊那利塞组在进展后接受化疗的患者百分比在数值上低于安慰剂组。这一发现可能归因于伊那利塞组合对肿瘤负荷的影响，正如伊那利塞组显著更高的客观缓解患者百分比所反映的那样。在安慰剂组中，72% 的患者在二线治疗中接受了化疗，这一发现反映了在这个具有侵袭性疾病的患者群体中，患者及其医生在诉诸化疗之前，很少考虑超过一种以内分泌为基础的治疗是合适的。安慰剂组在进展后接受抗体-药物偶联物或PI3K通路抑制剂的患者百分比在数值上高于伊那利塞组，这一观察结果进一步支持了在伊那利塞组观察到的总生存期获益的稳健性。值得注意的是，alpelisib的SOLAR-1试验排除了既往接受过氟维司群治疗的患者[26]，并且在既往使用过氟维司群的患者中使用PI3K抑制剂缺乏随机试验证据[29,30]，从而限制了许多地区对PI3K抑制剂的可及性。在此次更新分析中，与安慰剂相比，伊那利塞与更高的高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃肠道毒性效应（例如腹泻、恶心和呕吐）以及眼部毒性效应（例如干眼和视力模糊）发生率相关。伊那利塞组报告的严重不良事件发生率高于安慰剂组，这主要是由2019冠状病毒和肺炎驱动的，并且可能归因于大流行期间伊那利塞组较长的治疗持续时间。最后，自主要分析以来，5级（致命）事件的发生率没有变化（仍然较低，为3.7% ，且研究者认为没有一例与试验药物相关）[21]。尽管如此，减少不良事件对于改善治疗结果和依从性至关重要，这需要积极的缓解策略，包括但不限于仔细监测、剂量调整以及医疗保健提供者和患者教育。目前正在临床试验中评估突变选择性药物（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05216432、NCT05768139和NCT06239467），并且可能具有进一步改善此类治疗的治疗窗口的潜力[31,32]。当前分析的一个局限性是各亚组中的患者数量相对较少，亚组中的死亡数量也较少（图2B）。亚组分析效力不足，但在一些亚组中，伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群产生的获益幅度在数值上似乎低于安慰剂联合哌柏西利-氟维司群，或者没有获益。计划进行额外分析以在代表性不足的亚组（例如年龄大于65岁的患者，在当前分析中似乎缺乏获益）中生成数据。另一个局限性是，INAVO120试验未评估哌柏西利以外的其他CDK4/6抑制剂；然而，1/2期"多中心、随机伞式研究评估转移性乳腺癌患者中多种治疗组合的疗效和安全性"（MORPHEUS-panBC [NCT03424005]）正在测试伊那利塞与其他CDK4/6抑制剂的组合[33]。在这项涉及_PIK3CA_突变、激素受体阳性、HER2阴性、内分泌耐药的晚期乳腺癌患者的试验中，与安慰剂联合哌柏西利-氟维司群相比，伊那利塞联合哌柏西利-氟维司群作为一线治疗显示出总生存期和无进展生存期获益。伊那利塞组的高血糖、口腔炎或黏膜炎、胃肠道毒性效应（例如腹泻）和眼部毒性效应（例如干眼和视力模糊）的发生率高于安慰剂组。

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