德曲妥珠单抗的耐药原因和解决办法

小五

来源:觅健 2026-04-22 09:35:37

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关键词：耐药赫赛汀

Cancer Discovery：德曲妥珠单抗的耐药原因和解决办法

原创

伍秋望

伍的解读

2026年2月16日 09:28

海南

前言随着德曲妥珠单抗等HER2或多种ADC的应用，寻找其耐药因素成为核心之一：大概率只有知道原因，才有解决的可能。PS: 本公众号有交流群，欢迎医生和医药行业的专家朋友。我在群里会经常分享我看到的最新文献，并简单解释我每日文章的原因。有需要可添加"伍的解读小助手"微信，wuben0518；验证信息：我要加群；满足关注本公众号这一条件，即可拉进群。患者/家属可加："伍的解读患者群-1或2"。有需要可添加"伍的解读小助手"微信，wuben0518；验证信息：加患者群；满足关注本公众号这一条件，即可拉进群。我给自己的限制是，少发广告，也不会私加任何人。当然，也不允许其他人发广告(拒绝发广告/私下加人的进群，如有发现，直接踢走)。我将引导科学的讨论并解答部分我力所能及的问题。进群先看群公告。建议多翻翻我之前的文章，包括本文最下面的综述文章和基础知识相关内容链接。群暂时的目的就是在帮助到患者的同时积累我自己的相关经验，未来或许可以提供力所能及的其他帮助。正文

2025年12月30日，Cancer Discovery*发表题为"通过HER2表达及结合能力丧失导致的德曲妥珠单抗耐药"的研究文章[1]。*Cancer Discovery是AACR的旗舰期刊，影响因子33.3，算是肿瘤学顶刊；但我很少写，主要是该期刊跟AACR一样比较关注基础科研，而基础科研的结论用于临床通常需要十分谨慎。通过HER2表达及结合能力丧失导致的德曲妥珠单抗耐药摘要德曲妥珠单抗(T-DXd)在HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌中具有明确的临床获益(我的注：此外，德曲妥珠单抗还获批或指南推荐用于非小细胞肺癌，胃癌，胆管癌等)。然而，多数患者在治疗过程中最终出现耐药，其耐药机制尚不清楚。通过对患者在T-DXd治疗前后配对样本的分子特征分析，我们发现49% 的病例在疾病进展时HER2表达显著下降，其中52% 表现为HER2完全丧失。利用同源(isogenic)模型系统，我们证实HER2表达下降与T-DXd内吞减少相关，并导致肿瘤生长抑制所需药物IC50值显著升高。我们进一步鉴定并验证了发生在曲妥珠单抗结合界面的ERBB2突变(V597M和P593R)，这些突变可促进T-DXd耐药。作为克服T-DXd结合和内吞受损的一种策略，我们测试了低剂量T-DXd与靶向TROP2的ADC联合治疗，结果显示该策略可更均匀地递送DXd载荷，从而克服由HER2丧失介导的耐药。意义T-DXd临床耐药的机制此前尚未明确。本研究报道了两种最终导致靶点结合丧失的耐药机制，并提出通过联合使用具有相同载荷但靶点不同的ADC，以增强肿瘤内药物递送，从而克服耐药的治疗策略。点评和观点我认为本研究的核心结论是：可联合相同载荷但靶点不同的ADC克服德曲妥珠单抗的耐药。现在越来越多ADC获批临床使用，且ADC的序贯使用似乎问题不大：ADC时代的核心问题之一——序贯是否有效？ADC时代——序贯/联合不同的ADC治疗，有效？临床上是否可使用该策略，我认为需要谨慎，但或可在特定情况下尝试，但也仅是尝试(尤其非乳腺癌，证据等级更低)。[临床用药，尤其是尝试性，需要医患充分沟通]PS: 此外，本文所提及的两个突变ERBB2 V597M和P593R，未来也值得关注。结语即使是尝试性用药，也需要充分的证据。最后，大年三十，祝愿看到文章的各位新春快乐，身体健康，万事顺心。参考资料1.https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-25-0647/771250/Trastuzumab-Deruxtecan-Resistance-via-Loss-of-HER2

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