素D长期维持在40-80ng之间，癌症和死亡风险均显著降低！

小五

来源:觅健 2026-03-23 09:43:03

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素D长期维持在40-80ng之间，癌症和死亡风险均显著降低！（2万字长文）|推荐阅读

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2026年1月22日 06:51

浙江

背景

充足的维生素D水平对多种生理功能至关重要，包括细胞生长、免疫调节、代谢调控、DNA修复以及整体健康寿命。尽管其成本效益已得到证实，但由于补充不足和阳光照射有限，普遍缺乏维生素D的现象仍然存在。

方法

本系统综述（SR）遵循PRISMA和PICOS指南，综合相关研究证据，探讨了维生素D与降低癌症风险和死亡率之间的关系及其参与癌症预防的机制。

结果

除了通过骨化三醇[1,25(OH)₂D]与受体相互作用产生的基因组效应外，维生素D还通过减轻炎症、自分泌、旁分泌和膜信号传导发挥抗癌保护作用。研究结果表明，血清25-羟维生素D（25(OH)D）水平与多种癌症的发病率、转移率和死亡率呈强负相关，包括结肠癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、外阴癌，以及霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。虽然约20纳克/毫升的25(OH)D水平足以维持肌肉骨骼健康，但将水平维持在40纳克/毫升（100纳摩尔/升，范围40-80纳克/毫升）以上，可显著降低癌症风险和死亡率。

结论

尽管许多观察性研究支持维生素D在预防癌症发生和降低癌症死亡方面的保护作用，但近期一些大型随机对照试验（RCT）未能证实这一点。后者主要归因于严重的研究设计缺陷，例如纳入维生素D充足的受试者、剂量不足、研究持续时间短以及营养素补充研究中的偏倚设计，因此其结论不可靠。设计良好、样本量充足、采用适当方法学、给予足够维生素D剂量且研究持续时间较长的临床试验一致表明，适当补充维生素D可显著降低癌症风险并大幅降低癌症死亡率

在大多数人体内，维生素D通常通过皮肤暴露于阳光中的中波紫外线（UVB）合成，尤其在夏季环境下。它主要在肝脏和外周靶细胞中代谢形成25-羟维生素D（骨化二醇）。肝脏产生的部分骨化二醇在肾小管中转化为活性形式1,25-二羟维生素D（骨化三醇），同时另一部分与维生素D₃一起通过主动机制储存在肌肉和脂肪细胞中。循环中剩余的维生素D₃和25-羟维生素D会扩散（并通过内吞作用）进入包括免疫细胞在内的外周靶细胞，从而实现骨化三醇的局部合成。这种由维生素D₃和骨化二醇局部合成的骨化三醇，对其自分泌、旁分泌信号传导和基因组功能至关重要。此外，维生素D还具有非基因组功能，例如上皮细胞和免疫细胞中的膜稳定作用。

全球超过一半的人口在一年中的某个时候会经历维生素D缺乏，这一比例超过了缺铁性贫血。由于多种因素，这种情况在不同地区普遍存在，无论地理位置如何。冬季阳光不足、避免日晒（使用雨伞、防晒霜和衣物遮挡）、皮肤黑色素含量高或有疤痕以及衰老，都会显著减少皮肤维生素D的合成。在热带地区，避免日晒的行为也很普遍，这限制了维生素D的生成。在冬季、清晨和傍晚，以及当人们穿着过多衣物或涂抹厚重防晒霜时，维生素D的合成会降至极低水平。

具有讽刺意味的是，在过去四十年中，越来越多的地区采取了避晒行为，例如中东国家（为避免恶劣气候条件）和印度（尤其是女性，因担心皮肤变黑），这些地区报告的维生素D缺乏症患病率有所上升。总体而言，较低的血清25-羟维生素D水平与癌症、感染、自身免疫性疾病和慢性疾病的发病率增加相关。大多数流行病学和观察性研究强调，充足的维生素D在降低癌症死亡率方面的作用比降低发病率更显著，且这些益处主要归因于太阳中波紫外线照射。与症状相比，死亡率是一个定义更明确的终点，因此能提供更确凿的有益结果。然而，癌症结局会因诊断时机、筛查方式和所采用的干预措施而有很大差异。研究间观察到的变异性主要归因于研究人群的差异以及纳入时癌症的分期。

1.1 维生素D相关临床试验设计面临的系统性挑战

虽然病例对照研究、前瞻性研究和队列研究支持维生素D缺乏与癌症之间存在更强的关联，但近期评估维生素D补充与癌症发病率的随机对照试验报告的证据并不具说服力。观察性研究也容易受到混杂偏倚的影响，但由于干预较少（研究设计简单，无额外偏倚引入）、样本量较大且研究持续时间较长，混杂偏倚可降至最低。随机对照试验设计复杂，本质上不适合测试微量营养素。

值得注意的是，近期的大型随机对照试验，如VITAL研究等，因存在严重的设计缺陷而受到批评，导致其得出维生素D对癌症预防、癌症死亡率和心血管事件等主要结局无显著影响的结论。尽管如此，这些研究仍报告了急性呼吸道感染发生率和癌症死亡率的降低。这些试验得出阴性结果的原因包括：纳入基线无维生素D缺乏的参与者、设计偏倚、剂量不足、持续时间短以及给药频率低（通常每月不足一次）。

若不妥善解决研究设计中的缺陷，疾病结局（如癌症）的改善则无从谈起。尽管如此，由于缺乏对药物与微量营养素之间基本生物学差异的理解，一些研究团队仍继续将随机对照试验和孟德尔随机化方法用于维生素D（及其他微量营养素）的临床研究。对于微量营养素而言，这两种方法在评估营养素方面不如生态临床研究，因此并非测试和评估维生素D等微量营养素疗效的适当方法。

1.2 临床研究中调整混杂因素的重要性

为得出可靠结论，临床试验中必须考虑所有可校正的混杂因素。在这方面，设计良好的随机对照试验可通过随机化（采用分层随机化等其他机制）将潜在混杂因素均匀分布在各治疗组中，从而最大限度地减少受试者变异性等混杂效应。虽然适当的随机化过程可显著减少药物试验中的混杂因素，但这并不适用于微量营养素。有缺陷的研究设计会通过放大混杂因素而影响数据和结论的有效性。

增加样本量和延长临床研究持续时间可最大限度地减少观察性研究中的混杂因素。相反，在随机对照试验和观察性/生态研究中观察到的血清25-羟维生素D浓度的差异，也可能反映了行为因素（如服用补充剂或其他药物）或与维生素D无关的机制，例如心血管疾病研究中报告的太阳中波紫外线照射量和环境中波紫外线剂量的差异。

此外，一些混杂因素可能会改变维生素D与癌症预防和死亡率之间的关系。例如，维生素D状态较低的个体可能表现出总体不健康（或高风险）的行为、久坐不动的生活方式以及营养不佳（如体力活动减少和肥胖），这些因素均可能独立影响癌症风险。户外活动有限和日晒不足会减少维生素D的合成。这些相互关联的因素使得难以将癌症预防效应归因于微量营养素（尤其是维生素D）。

将维生素D等微量营养素与佝偻病和骨软化症等疾病之外的多种临床益处相关联具有挑战性，但并非不可行。部分困难源于技术和方法学问题。对于维生素D，由于非处方补充剂的广泛使用以及环境中波紫外线照射的变异性，在随机对照试验中无法设置真正的安慰剂组。与药物不同，维生素D存在一个阈值，超过该阈值后，除维生素D抵抗综合征外，不会观察到明显的有益效应。

1.3 维生素D与癌症风险降低及死亡率的关系

正如《营养素评论》（Nutrient Reviews）近期强调的，在设计与微量营养素相关的临床试验时，必须考虑多个因素以最大限度地减少混杂因素，从而改善临床数据的解读。维生素D与癌症结局之间最密切的关联在于死亡率而非发病率。这一差异部分原因在于，与症状（如发病率）不同，死亡率是一个明确（准确）且可一致测量的终点。

相反，癌症发病率会受到多种可控制和独立因素的影响，包括筛查实践、所用方法的敏感性、诊断标准、报告标准、医疗服务可及性和社会决定因素，这些因素会导致检测时间的变异性。因此，死亡率数据为评估维生素D补充在癌症相关结局以及心血管疾病和肺部疾病等其他疾病中的潜在益处提供了更可靠的依据，这并不排除维生素D在疾病预防中的有益作用。

此外，考虑到需要选择合适的受试者并通过适当的维生素D补充进行多年随访，研究维生素D在癌症预防和/或死亡率中的作用更具挑战性。然而，此类研究存在依从性差和失访率高的问题，这些因素会显著影响数据收集、解读和临床结局，进而影响研究结果的有效性和对其他人群的推广性。

孟德尔分析：尽管在特定情况下有一定价值，但孟德尔随机化研究和分析通常难以建立因果关系，对维生素D等营养素的意义有限。因此，这些分析无法提供关于维生素D的有用信息，不建议采用，因为其与研究事件相距甚远，很少能提供血清25-羟维生素D浓度与癌症相关健康风险之间因果关系的确凿证据。此外，值得注意的是，荟萃分析（通常容易受到选择偏倚的影响）也得出了阴性或不一致的结果，尤其是当纳入有缺陷的随机对照试验时，会影响其结论的有效性。

1.4 系统综述流程

本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南和参与者、干预措施、对照、结局（PICOS）框架进行。作者遵循 EQUATOR 网络（www.equator-network.org/，访问日期：2024年11月15日）和 PRISMA 声明以及 PRISMA-P 清单，对文献质量进行评估。PRISMA 清单详见补充材料。

1.4.1 文献检索

研究人员（SJW 和 HB）系统检索了 PubMed、Medline、EMBASE 和 Cochrane 中央对照试验注册库，查找关于一般人群维生素D状态（包括更广泛方面）的原创文章和综述文章。使用“维生素D”“胆钙化醇”“25-羟维生素D”“25-羟基胆钙化醇”等术语，结合“癌症风险”和“死亡率”进行检索，共获得3995篇与维生素D和癌症或恶性肿瘤相关的同行评审出版物。

1.4.2 研究理由

尽管维生素D对骨骼组织的影响已得到充分证实，但其在非骨骼组织中的生物学功能尚未被完全理解。在过去二十年中，在非骨骼系统中开展的数千项研究大多报告了维生素D的积极作用，但也有部分研究结果不具有结论性。尽管如此，维生素D对非骨骼组织仍具有极其显著的生物学和生理学效应。例如，在癌症方面，骨化三醇在调节细胞增殖、分化和凋亡，以及控制细胞因子、生长因子、激素的释放和细胞信号传导方面发挥着关键作用。这些效应对于癌症预防、转移进展和死亡至关重要。因此，维生素D被认为是调节细胞生长和分化的重要因素，从而可抑制癌症的风险、发生和进展。

然而，骨化三醇对非骨骼组织发挥生理作用的确切机制可能比我们目前所理解的更为复杂。近期已有大量研究探讨了维生素D与癌症之间的关系，其中大部分集中在死亡率方面。本系统综述旨在评估维生素D在癌症预防中的有效性及其在减少癌症扩散和死亡率方面的作用。

1.4.3 研究目的

目前对维生素D生物学和生理学的理解主要基于回顾性分析、病例报告和流行病学研究。尽管已有大量研究探索了维生素D与癌症之间的关系，但仅有少数随机对照试验关注癌症预防（包括中波紫外线的影响）。然而，这些试验大多使用的剂量不足以将血清25-羟维生素D提升至40纳克/毫升以上的治疗水平。尽管尚未达成完全共识，但大多数证据支持充足的维生素D可降低某些癌症风险（每种癌症的生物学特性可能不同）并减轻其严重程度和转移的观点。

大多数研究支持将血清25-羟维生素D水平维持在40纳克/毫升以上，以实现维生素D的代谢益处，包括降低癌症风险和死亡率。研究报告称，水平高于50纳克/毫升时，保护作用更强。然而，近期一些随机对照试验（尤其是那些依赖血清25-羟维生素D水平低于30纳克/毫升的试验）得出了不确定或相互矛盾的结果。此外，这些报告主要源于研究设计不佳，包括纳入非缺乏维生素D的参与者、未测量基线水平以及补充后未达到预设的治疗性25-羟维生素D水平。

未来的临床研究应优先开展设计良好的生态研究。如果要使用随机对照试验，则必须无偏倚、样本量充足，并基于严谨、适当的研究设计，侧重于阐明维生素D如何降低癌症风险和死亡率的生理机制。此类研究数量极少，因此需要开展更多相关研究。近期许多大型赞助随机对照试验都存在可预防的设计错误。

上述设计错误包括：纳入基线维生素D水平充足的参与者、未评估剂量-反应关系或未考虑日常阳光照射、未测量基线25-羟维生素D浓度、未评估基线血清25-羟维生素D水平以及未将达到的血清25-羟维生素D水平（而非给药剂量）与临床结局相关联。其他问题还包括：允许参与者使用非处方微量营养素（包括维生素D）、未定义目标血清25-羟维生素D水平以及遗漏硬性临床终点，这些都会误导研究结果和结论。

报告阴性或不确定结局的研究通常存在上述一种或多种基本方法学缺陷。相反，几乎所有设计良好、对照充分且样本量统计充足的随机对照试验都一致表明，充足的维生素D补充可显著降低癌症风险和死亡率。

1.4.4 检索策略

本系统综述系统检索了 PubMed、Medline、EMBASE 和 Cochrane 中央对照试验注册库中的前瞻性原创研究、流行病学数据和综述文章。纳入的文章聚焦于维生素D作为主要补充剂、其对癌症的作用机制以及相关临床结局。检索关键词包括“维生素D”“胆钙化醇”“25-羟维生素D”“25-羟基胆钙化醇”“骨化二醇”“骨化三醇”“癌症风险/发病率”“癌症死亡率”和“恶性肿瘤”。此外，还从医学主题词（MeSH）和 EMTREE 叙词表中选择了“25-羟维生素D（25(OH)D）”“骨化二醇”和“骨化三醇”等术语，结合“癌症”和“恶性肿瘤”以优化和控制检索量。

1.4.5 方案与文献筛选

制定了相关方案以简化和追踪相关出版物。本系统综述纳入了与主题相关的观察性研究、流行病学调查、随机试验以及机制研究或假设生成研究。文献检索包括定期发表的原创论文、更新内容和全文综述，文章筛选基于预设的癌症和维生素D相关标准。

本综述采用与研究目标一致的概念框架，对选定的研究进行了严格评估。纳入了1991年1月至2025年3月期间发表的同行评审英文文章。初步数据库筛选在剔除重复和不相关条目后，确定了480篇文章。通过 EndNote（21.4版，汤姆森路透）进行的二次和三次检索又获取了87篇额外的全文文章。本系统综述共纳入416篇文章。图1概述了PRISMA综述流程。

1.4.6 数据提取与综合

评估内容包括每项研究的理由、目标、设计、潜在偏倚和纳入标准。数据收集、分析和综合遵循循证PICOS框架，并在适用时采用了先前使用的荟萃分析方法。剔除了不相关和重复的文章。研究人员对维生素D在细胞增殖、癌症发生和转移中的作用证据强度进行了严格评估。

此外，两名研究人员根据分配的任务对数据进行了独立审查和评估。评审人员进行了特定分析，并通过讨论解决了分歧。整合的数据以叙述性结论的形式呈现，整合了来自观察性研究、生态研究和随机对照试验的评估，并应用了美国国家心肺血液研究所质量评估工具。

1.4.7 文献检索与分析结果

本系统综述评估并强调了全球维生素D缺乏的普遍性，尤其是在癌症等慢性病患者和儿童中，这与本研究的主题一致。癌症发病率持续上升，尤其是在阳光不足的地区和有避晒行为的人群中。约三分之一的出版物报告维生素D补充对癌症无显著影响或效果不一致，这通常是由于剂量不足或干预周期短。其余研究中仅约三分之一聚焦于维生素D在癌症预防中的作用。

此外，本系统综述强调，迫切需要开展更高质量、设计良好、长期的前瞻性和生态临床研究，以及随机对照试验（尽管其不太适合测试维生素D等微量营养素的疗效），这些研究应具备足够的样本量和统计效力，并提供足够的维生素D（即每日至少5000国际单位，最好在负荷剂量约200,000国际单位后使用），且研究持续时间足够长，以测试维生素D对癌症影响的相关假设。此类研究数量极少，因此需要开展更多。近期许多大型赞助随机对照试验都存在可预防的设计错误。

1.4.8 本综述的范围与结局

除了第1节中讨论的全球维生素D缺乏和癌症发病率上升外，许多国家还缺乏对实用癌症预防指南的认识和实施。此外，科学协会的建议往往相互矛盾，关于日晒的指导也不一致。确保长期维持血清25-羟维生素D浓度在40纳克/毫升以上（最低有效水平）至关重要，同时需考虑年龄、体重或基于体重指数（BMI）定制的最佳维生素D剂量。

临床研究中使用维生素D治疗癌症的报告显示出较大的效应量，表明维生素D缺乏是导致癌症易感性的重要因素，尤其是在乳腺癌和结肠癌等癌症中。考虑到这些因素，以及高昂的医疗成本、发病率和死亡率，以及不同种族在癌症发病率和结局方面的差异，各个国家或地区（如非洲、海湾地区、北美和东南亚）必须为其各自人群制定有针对性的指南。如果应用得当，这些指南可显著降低癌症、慢性病、心血管疾病、病毒感染、自身免疫性疾病和其他健康问题的风险。

上述考虑应包括提高人群意识的成本和效益，以确保微量营养素（包括维生素D）的推荐膳食摄入量（RDA）得到应用。建立安全有效的血清25-羟维生素D范围（最低和最高安全限值）、安全日晒指南以及针对性食品强化计划的指令具有成本效益，对弱势群体尤其有价值。采取积极措施维持长期维生素D充足（将血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上），将减少慢性病（包括心血管疾病、代谢性疾病）的负担和癌症风险。尽管本系统综述聚焦于维生素D在癌症预防中的作用，但相同的流程和原则也适用于其他慢性病，并有助于减轻病毒性呼吸道流行病和大流行的影响。

2. 维生素D需求——日晒、生物学功能与癌症

近期一项叙述性综述发现，太阳辐射可降低23种癌症的风险和死亡率，且血清25-羟维生素D水平与12种癌症呈较强的负相关。这些发现基于观察性研究、荟萃分析和病例对照研究。与孟德尔随机化研究不同，这些研究在癌症诊断时测量了血清25-羟维生素D浓度，时间点更接近研究事件。临床研究还发现，每日或每周摄入维生素D在降低癌症风险方面的效果优于每月等较低频率的给药。尽管已有大量数据，但关于降低癌症风险的最佳血清25-羟维生素D水平尚未达成共识。已有研究发表了基于个体体重或体重指数计算每日维生素D摄入量的详细公式和表格，以下为简化版本：

- 非肥胖人群（平均体重：BMI＜29）：70-90国际单位/千克体重

- 中度肥胖人群（BMI：30-39）：100-130国际单位/千克体重

- 重度肥胖人群（BMI＞40）：140-180国际单位/千克体重

当前的维生素D标准和政府指南主要基于过时的随机对照试验，仅关注骨骼健康的最低需求（即预防佝偻病），而错误地忽视了所有其他身体系统的需求，这一局限性已被其他研究指出。相比之下，在过去十五年中，越来越多的有力证据表明维生素D在骨骼外具有益处，包括其在癌症预防中的作用。此外，研究还表明维生素D在调节细胞生长和分化、抑制癌症进展以及降低死亡率方面发挥着作用。

在缺乏充足阳光照射的情况下，“非肥胖”个体要维持血清25-羟维生素D水平在40纳克/毫升（75纳摩尔/升）以上，通常需要每日口服至少5000国际单位（125微克）的维生素D₃。对于这些个体，长期使用维生素D的安全上限被认为是每日10,000国际单位。同时，推荐的最低血清25-羟维生素D浓度范围为30-60纳克/毫升，而更高的水平效果更佳。例如，有强有力的证据表明，水平高于50纳克/毫升对于有效对抗癌症、感染、心脏病和自身免疫性疾病以及支持强大的免疫功能是必要且更有效的。阳性试验的总体研究数据表明，降低癌症风险和死亡率所需的最低血清25-羟维生素D水平为40纳克/毫升。

2.1 日晒与维生素D生成

尽管安全日晒对健康有益，但人群中生成足够的维生素D仍存在局限性。避免日晒会显著减少皮肤中维生素D的生成。地球大气层会吸收（并反射）中波紫外线辐射，导致到达地表的中波紫外线量减少。影响因素包括避晒行为、皮肤色素沉着较深、一天中的时间以及日晒持续时间。评估日晒时，月份和季节也很重要。太阳天顶角（太阳与垂直轴之间的角度），尤其是在清晨、傍晚和冬季，会导致较少的中波紫外线穿透皮肤。

生态研究表明，太阳中波紫外线照射与某些癌症的发病率和癌症相关死亡率呈显著负相关。一项基于人群的研究表明，通过日常日晒使血清25-羟维生素D浓度达到足以降低癌症风险的水平，每日需要口服约2800国际单位的维生素D，这一数值可能被低估了。这凸显了将维生素D充足作为优先事项的公共卫生策略的迫切需求。通过应对日晒限制和不断变化的膳食指南带来的挑战，医疗系统可以成本效益高的方式降低维生素D缺乏症的患病率。同时，研究最佳补充方案及其与预防性医疗实践的整合，将是减少全球慢性病和癌症负担的关键一步。

2.2 维生素D缺乏在特定癌症发生中的因果作用

应用布拉德福德·希尔（Bradford Hill）因果关系标准的研究证实，维生素D缺乏会显著增加多种疾病的易感性。其他多项研究提供了令人信服的证据，表明维生素D缺乏是导致新冠肺炎（COVID-19）并发症和死亡率增加的主要因素，同时也会增加多发性硬化症、牙周病等其他疾病（包括癌症）的风险。然而，在某些领域，随机对照试验的证据仍然薄弱或不确定，少数研究报告了阴性结局，这是由于临床研究设计不佳限制了对这些研究的正确解读和价值评估。

本研究的发现应被用于扩大医疗工作者和科学家的知识，帮助传播关于血清25-羟维生素D浓度与癌症风险之间关系的重要信息。数据支持维生素D缺乏会显著增加癌症易感性的观点。相反，将血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上，在控制癌症生长和转移以及降低转移活性方面似乎具有良好前景。西欧的研究表明，基于人群的维生素D补充策略可能通过降低癌症和其他慢性病的患病率来减轻经济负担。

2.3 维生素D联合钙对癌症的影响

尽管两项随机对照试验报告维生素D联合钙补充在降低癌症风险方面无益处，但基于达到的血清25-羟维生素D浓度（而非给药剂量）对草根健康志愿者队列数据的重新分析表明，补充维生素D可显著降低乳腺癌风险。25-羟维生素D浓度较高的女性与浓度较低的女性相比，乳腺癌风险显著降低（95% 置信区间：0.04-0.62）。问答部分提供了更多信息。

在三个独立队列中也观察到了类似的乳腺癌发病率负相关，表明血清25-羟维生素D浓度越高，乳腺癌风险越低。然而，其他研究报告的结果不一致。此外，数据表明，虽然单独使用维生素D可能有益，但添加钙的优势有限，甚至可能导致不良反应。

为期七年的女性健康倡议（WHI）试验发现，每日补充1000毫克钙和400国际单位维生素D，并未显著降低绝经后女性侵袭性癌症的总体发病率。尽管如此，尽管剂量较低且允许参与者服用额外的非处方补充剂，但事后分析显示，在纳入时正在使用维生素D和钙补充剂的女性中，乳腺癌和结直肠癌的发病率显著降低。

在女性健康倡议研究中，接受钙和维生素D补充的女性（尤其是试验前维生素D缺乏的女性）乳腺癌发病率显著降低（风险降低14% -20% ），结直肠癌发病率非显著降低17% 。癌症风险降低主要出现在基线维生素D水平较低的绝经后女性中。其他研究报告，联合补充钙和维生素D对所有癌症类型的风险降低无显著影响。

然而，关于维生素D、钙补充剂或其组合与健康结局之间剂量-反应关系的报告结果不一致。在许多此类随机对照试验和综述中，单独使用维生素D显示出对癌症的保护作用，但当与钙联合使用时，这些益处会减弱或消失。设计不佳的研究（如多项使用维生素D的大型癌症试验，包括VITAL和D2d研究）不出所料地报告了阴性结局，详见第4.1节。

一个例外是乳制品（尤其是奶酪）等膳食来源，其同时含有维生素D和钙，且与结直肠癌风险降低相关。相反，设计良好的临床研究在给予受试者足够剂量的维生素D以影响结局时，一致报告了显著益处，包括降低癌症风险和死亡率。

2.4 维生素D、1,25-二羟维生素D相互作用与细胞增殖

维生素D受体（VDR）几乎存在于人体的每个细胞中（包括癌细胞）。维生素D影响细胞周期蛋白的转录，导致细胞增殖速率降低。此外，较高的维生素D状态可增强多种细胞类型的分化，包括破骨细胞前体、肠上皮细胞、角质形成细胞、胃肠道上皮细胞以及癌前细胞和癌细胞。

随机对照试验和生态研究的证据表明，维持血清25-羟维生素D浓度在30纳克/毫升以上（但当血清25-羟维生素D水平维持在40纳克/毫升以上时，结局显著改善）与某些癌症风险降低相关，但这可能不影响癌症的严重程度、扩散或死亡率，这可能是因为血清25-羟维生素D浓度低于所需阈值。另一项研究报告报告，当血清25-羟维生素D平均浓度从33纳克/毫升增加到45纳克/毫升以上时，癌症发病率显著降低。大多数研究表明，血清25-羟维生素D浓度与癌症风险呈负相关。然而，目前尚不确定纠正维生素D状态是否能降低现有癌症的进展或扩散风险，或者这是否适用于所有癌症类型。

同时，结直肠癌的临床研究证实，膳食中维生素D和钙的摄入量与癌症风险呈强负相关。然而，其他研究报告的结果相互矛盾，这主要归因于方法学差异。不出所料，一项随机对照试验的荟萃分析表明，每日补充400-1100国际单位的维生素D，即使持续长达七年，对癌症发病率的影响也很小，但与总癌症死亡率降低相关。这进一步强调了使用比目前推荐更高剂量并维持更高血清25-羟维生素D浓度的重要性。

2.5 维生素D对细胞增殖和转移的影响

维生素D通过抑制细胞增殖、促进分化和凋亡以及抑制血管生成等多种方式降低癌症风险。维生素D通过下调缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子来抑制血管生成。维生素D还通过核因子-κB（NF-κB）信号传导调节血管生成，该信号传导可诱导白细胞介素-8和血管内皮生长因子等血管生成因子，这在前列腺癌细胞中已有报道，同时维生素D还可抑制前列腺素通路。此外，在黑色素瘤细胞系中，维生素D介导抗增殖效应，并调节关键细胞周期调控分子的表达，如p21、p27、周期蛋白D1和周期蛋白A1。

抑制转移涉及减少基质金属蛋白酶9（MMP9）、基质金属蛋白酶13（MMP13）和组织蛋白酶等降解细胞外基质的蛋白酶。维生素D还上调金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）和组织蛋白酶抑制剂等蛋白酶抑制剂，以防止细胞外基质降解。此外，抑制血管生成、细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）和激活p21可减少癌细胞的转移。

维生素D降低癌症发病率的机制包括其对细胞分化、增殖和凋亡（程序性细胞死亡）的调节作用。此外，观察到的癌症转移和死亡率降低与维生素D抑制肿瘤内及其周围组织血管生成（新血管形成）的能力有关，同时也与其对参与细胞外基质降解的酶（基质金属蛋白酶9、基质金属蛋白酶13和组织蛋白酶）的调节有关。

2.6 维生素D充足——抗癌保护作用

乳腺癌的发病率和严重程度与血清25-羟维生素D水平呈负相关，尤其是在绝经后女性中。此外，荟萃分析报告，乳腺癌患者维持较高的循环25-羟维生素D浓度时，生存率更高。然而，其他研究人员使用类似数据集却报告维生素D在降低乳腺癌风险方面无益处。

维生素D缺乏与某些癌症的发生和死亡风险增加相关。然而，将血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上，可显著降低癌症侵袭风险和癌症相关死亡率。居住在高纬度地区的人群患常见癌症（包括结肠癌、乳腺癌和前列腺癌）并因此死亡的风险增加。相反，增加太阳中波紫外线照射与降低乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的发生和死亡风险相关。

2.7 维生素D在不同癌症类型中的有效性

已有多种理论解释维生素D如何降低癌症风险，包括充足的细胞内骨化三醇水平可增加保护基因的表达。此外，骨化三醇可抑制肿瘤进展并提高生存率，尤其是在维生素D受体（VDR）表达较高的肿瘤中。骨化三醇可增加免疫细胞中维生素D受体的表达。

2.8 中波紫外线、维生素D与癌症患病率

研究表明，暴露于中波紫外线（UVB）可降低多种癌症的风险。骨化三醇已被证明可增强结肠细胞中保护性微小RNA-22的表达，从而减少结肠癌细胞的增殖。维生素D充足还支持健康的肠道微生物群，这可能有助于降低结直肠癌风险。此外，观察到中波紫外线辐射与多种恶性肿瘤（包括膀胱癌、食管癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、直肠癌、胃癌和子宫内膜癌）患者的死亡率呈负相关，这通常与日晒不足（尤其是在高纬度地区）有关。

包括瑞典在内的北欧国家的研究也表明，中波紫外线照射与癌症风险呈负相关。较高的中波紫外线照射还与更长的预期寿命相关。然而，目前尚不清楚这是否完全归因于中波紫外线，还是受其他健康生活方式因素的影响。例如，欧洲高纬度地区的人们摄入更多含有25-羟维生素D的鱼和肉，这可能成为混杂因素。他们还倾向于过更健康的生活，摄入更多富含ω-3脂肪酸和维生素D的多脂鱼类，这可能降低癌症风险和死亡率，并延长寿命。

2.9 日晒、遗传学与皮肤癌

紫外线辐射是太阳自然发射或通过人工方式（如晒黑设备）产生的电磁波谱成分，可诱导与暴露相关的皮肤反应，包括红斑、晒伤、皮肤皱纹和皮肤细胞的DNA损伤。长期频繁暴露于紫外线辐射是导致皮肤癌（包括皮肤恶性黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌）的主要因素。因此，避免过度日晒可能导致晒伤。

皮肤癌在有雀斑的白皮肤人群中较为常见。这种皮肤类型更容易患皮肤癌，是该人群中最常见的与遗传相关的皮肤癌类型。此外，儿童时期过度日晒可能造成长期损害，不良影响会在晚年显现。有雀斑皮肤的人群风险更高，这表明存在潜在的遗传易感性。大多数日晒诱导的皮肤癌发生在皮肤表型不适应高水平紫外线辐射的人群中，例如居住在澳大利亚的欧洲后裔。

经过数代人的进化，这些皮肤白皙的人群（其祖先从非洲中部迁移到欧洲、美国，后来又迁移到澳大利亚和新西兰）适应了较浅的皮肤颜色，以便在较少的中波紫外线照射下生成更多的维生素D。然而，当暴露于更长时间和更高强度的紫外线时，他们患皮肤癌的风险会增加。非洲皮肤较黑的人群不使用防晒霜，但皮肤癌和黑色素瘤的发病率较低。

2.10 日晒降低癌症风险

多项流行病学研究将日晒减少（以及由此导致的血清25-羟维生素D浓度低）与乳腺癌发病率升高相关联。研究人员在结肠癌、前列腺癌、卵巢癌以及非霍奇金淋巴瘤和某些类型的白血病中也观察到了类似的相关性。其他研究报告，中波紫外线照射与卵巢癌和食管癌的风险呈强负相关。这些发现与居住在北纬地区（日晒有限）人群的癌症患病率上升一致。

额外数据表明，经常日晒的人群患癌症死亡的可能性更小。因此，研究结果表明，维持较高的血清25-羟维生素D水平是关键。确保充足25-羟维生素D水平的最佳策略是促进合理、有意识的日晒，并认识到个体需求的差异性。日晒后涂抹防晒霜有助于防止晒伤，同时仍能获得日晒的益处。同时，个人应避免使用晒黑床，因为这会导致中波紫外线和长波紫外线（UVA）过度暴露，后者可能增加癌症风险并加速维生素D的分解代谢。目前尚不清楚这些益处是否仅源于升高和维持循环25-羟维生素D水平，还是日晒对癌症具有额外的保护作用。

晒伤后的反复炎症可能引发有害循环，最终导致皮肤纤维化和癌症风险增加。这种风险在具有遗传易感性的浅肤色人群（如上述有雀斑的人群）中尤为显著。值得注意的是，有报告称，持续日晒（包括户外工作者或经常参与户外体育活动的人群）可降低黑色素瘤风险。这一观察结果表明，黑色素瘤风险不一定随日晒而增加。

2.11 维生素D降低癌症风险的其他机制

骨化三醇已被证明可减少细胞增殖、诱导凋亡、促进自噬并抑制癌细胞生长。它还调节免疫系统以对抗癌症进展，表明维生素D可抑制癌症生长和转移。其他机制包括维生素D介导的增殖减少、血管生成抑制、生长抑制，以及分化增强和抗炎作用。这些途径共同增加凋亡并减少癌细胞转移。

维生素D的一些有益作用是通过多种机制稳定线粒体功能和抑制氧化应激（活性氧物种）介导的。此外，骨化三醇在细胞内钙动员中起着关键作用，这与包括癌细胞生长和转移在内的多种骨骼外疾病的病理生理学相关。维生素D调节氧化应激、炎症和能量代谢。炎症性衰老和氧化应激与癌症相关。这些机制以及增强的DNA修复对于降低癌症风险至关重要。

此外，维生素D代谢受药物、影响细胞色素P450系统的环境污染物以及生活方式因素（如体力活动，即久坐与活跃）的影响，这些因素会影响能量平衡。在设计包括随机对照试验在内的临床研究和管理患者时，医疗专业人员必须考虑这些因素，并量身定制其方法以优化患者结局。此外，特定的维生素D受体基因变异或多态性可能影响癌症发病率、严重程度和死亡率。然而，如第1.1节和第3.4节所讨论，随机对照试验数据有限，不足以得出明确结论。需要开展更多研究以了解维生素D受体和其他与维生素D相关基因的多态性以及表观遗传变化如何影响癌症风险。

在多种疾病中，随机对照试验证据更支持维生素D用于预防而非治疗，而在癌症中则相反。更复杂的是，一项关于结直肠腺瘤的随机对照试验报告，维生素D补充的有益效果因维生素D受体基因型而异。研究发现，具有维生素D受体rs7968585 AA基因型的晚期腺瘤患者风险降低，而具有维生素D受体rs7968585 GG/GA基因型的患者风险增加。然而，其他研究报告循环25-羟维生素D水平与结直肠腺瘤风险呈负相关，但与维生素D受体基因多态性（FokI和BsmI）无关。

3. 癌症死亡率的相关关系

多项研究证实，维生素D状态与大多数癌症的死亡率密切相关，而癌症风险降低的相关性较弱。大多数观察性研究和荟萃分析报告，血清25-羟维生素D水平较低与总体癌症死亡率较高相关。一项对12项队列研究的荟萃分析报告，25-羟维生素D水平最低四分位数的人群癌症死亡率比最高四分位数的人群高14% 。此外，前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查试验发现，维生素D摄入量最高四分位数的男性和女性与最低四分位数的人群相比，癌症死亡率低17% 。

3.1 营养素临床试验面临的主要挑战

如本节所述，营养素临床试验面临多项主要挑战，限制了其可靠性和适用性，尤其是在使用随机对照试验等方法时。与药物试验不同，营养素通常表现出非线性剂量-反应关系，具有阈值效应、延迟或累积效应以及强烈的基线依赖性，这意味着益处主要发生在先前存在缺乏的个体中。此外，长期控制膳食摄入量难度较大，且伦理限制阻止研究人员诱导缺乏以建立对照组。随机对照试验虽然曾被视为药物测试的金标准，但由于营养素与遗传学、环境、生活方式和共营养素状态之间存在复杂的相互作用，因此通常不适合用于研究营养素。这些因素，再加上资金限制和营养素生物利用度的变异性，使得试验设计、数据解读和结果推广变得复杂。

3.2 阻碍大型维生素D随机对照试验产生有意义数据的因素

近期发表的与维生素D相关的大型随机对照试验，如VITAL研究（每日2000国际单位，持续5.3年）、VIOLET随机对照试验（危重症患者单次剂量40,000国际单位）、ViDA研究（每月单次剂量200,000国际单位）、D2d研究（聚焦癌症和糖尿病前期）和EVITA研究（每日4000国际单位），均存在显著的研究设计局限性。与女性健康倡议研究和VITAL研究一样，其他多项大型随机对照试验纳入了维生素D充足的受试者，并允许参与者服用非处方补充剂（包括维生素D）。这些研究设计存在局限性和不一致性，显著降低了效应量，并削弱了其区分干预组和安慰剂组的统计效力。

鉴于近期大型随机对照试验存在上述显著的研究设计局限性，其结论不可靠。此外，临床研究结果也会因其他因素（如癌症类型、诊断时间、研究设计、随访持续时间、血清25-羟维生素D状态和研究人员的固有偏倚）而出现差异，这并不令人意外。VITAL研究就是一个明显的例子，其包含多个固有的不完善设计要素，导致主要结局产生误导性的不利结果。使用次优维生素D补充剂（如1000国际单位）评估其对结直肠腺瘤复发率的影响（补充维生素D₃、钙或两者结合，持续3-5年）是另一个典型的研究策略错误，注定会失败。这些研究的设计存在多个可预防的错误，这些错误导致并延续了错误的结论。

3.3 阴性随机对照试验并不意味着营养素无效

许多阴性随机对照试验存在设计缺陷，包括随机化不当、维生素D剂量不足、缺乏血清25-羟维生素D目标值、允许使用非处方补充剂或未将维生素D作为主要干预措施（见第1.1节）。因此，这类研究在癌症或其他非肌肉骨骼疾病方面未显示出积极结局（即使使用了充足的维生素D），这并不令人意外。这些研究强调，需要开展更具针对性、基于假设的临床研究，以探索癌症生物学与维生素D作用之间的关系。此外，尽管研究人员曾将随机对照试验视为临床试验研究方法学中的重要组成部分，但对于回答关于特定食物或营养素长期影响的营养流行病学问题，随机对照试验并非最适当或可行的研究设计。

相反，流行病学研究报告，维生素D缺乏与某些类型癌症的风险增加相关。此外，多项流行病学研究报告，维生素D在降低癌症风险（发病率）和死亡率方面具有有益作用。一项随机对照试验和队列研究的汇总分析表明，血清25-羟维生素D浓度与多种侵袭性癌症的风险显著降低相关。因此，对于每日维生素D补充剂量低于5000国际单位（体重超过70千克时未增加剂量）且最低血清25-羟维生素D水平低于40纳克/毫升的研究报告结果，应谨慎解读，因为这些剂量和水平对于降低癌症风险和死亡率是次优的。同时，其他研究报告维生素D在癌症方面无益处。

3.4 重新思考研究方法：随机对照试验在微量营养素评估中的局限性

赫伯特（Hebert）等人探讨了与饮食相关的临床研究中多项可校正的方法学和设计挑战，包括测量技术、分析方法的局限性以及建立真正安慰剂组的固有难度。此外，越来越多的有力科学证据强调了药物与微量营养素之间的基本生理差异，强调随机对照试验并非评估微量营养素疗效的最适当方法。尽管如此，许多研究人员仍坚持将随机对照试验设计应用于此类评估。近期的多项综述已明确阐述了这些差异。

与通常表现出线性、剂量依赖性反应（适合随机对照试验框架）的药物不同，维生素D等微量营养素遵循非线性、阈值反应曲线。一旦个体达到生理充足状态，进一步摄入几乎不会产生额外益处——随机对照试验无法有效捕捉这种效应。正如希尼（Heaney）（2014年）所指出的，这种阈值行为，再加上其他生物学和方法学因素，使得传统的随机对照试验和孟德尔随机化设计不适合评估微量营养素干预措施。

随机对照试验的主要目的是评估药物的疗效和安全性。尽管随机对照试验在药物临床研究中仍然具有不可估量的价值，但将其直接应用于营养科学可能并不总是适当的。然而，随着时间的推移，受传统上强调药物干预的既定研究框架和资金模式的影响，随机对照试验在这一领域的应用变得更加普遍。这种趋势也可能反映了对适合药物开发的方法学的广泛依赖，而这些方法学并不总是考虑微量营养素在人体生理学中的复杂系统作用。

4. 维生素D临床研究的更广泛结局

观察性研究更适合研究维生素D影响癌症风险的生物学机制（见第2.4节）。研究表明，持续的维生素D缺乏与较高的癌症发病率相关。数据表明，通过中波紫外线照射或补充剂维持血清25-羟维生素D水平在40纳克/毫升以上，可显著降低癌症风险和癌症相关死亡率。荟萃分析显示，每日增加1000国际单位的维生素D摄入量，可使结直肠癌和乳腺癌的风险降低50% 。较低剂量（如每日400国际单位）也被证明可降低胰腺癌、食管癌和非霍奇金淋巴瘤的风险。然而，近期研究表明，大多数癌症需要将血清25-羟维生素D水平维持在50纳克/毫升以上（最好超过60纳克/毫升）才能有效降低风险。

4.1 维生素D在预防特定癌症类型中的作用

维生素D在降低多种特定癌症类型的风险方面发挥着作用，包括结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌。观察性研究和荟萃分析表明，较高的血清25-羟维生素D水平与这些癌症的较低发病率和死亡率相关。维生素D可能通过多种协同机制发挥保护作用，如促进细胞分化、抑制增殖、减少炎症和增强免疫监视。随机对照试验得出的结果参差不齐——这通常是由于纳入了维生素D充足的受试者、剂量次优或维生素D充足的参与者所致。尽管如此，即使在VITAL研究中，多项事后分析也显示癌症发病率显著降低，尤其是在非肥胖个体和基线维生素D水平较低的个体中。以下描述了特定癌症类型的结局。

乳腺癌：多项设计改进的研究表明，血清25-羟维生素D浓度与女性乳腺癌患者的生存率呈显著负相关。2001-2014年连续七次全国健康和营养检查调查（NHANES）中门诊绝经后女性的数据表明，血清25-羟维生素D浓度与乳腺癌风险显著降低相关。非洲裔美国女性和西班牙裔女性中也观察到了类似结果。此外，其他研究报告乳腺癌患者的血清25-羟维生素D水平较低。

结直肠癌：结直肠癌诊断时25-羟维生素D水平较低与结直肠癌总体死亡率较高相关。同样，研究结果表明，25-羟维生素D水平最高的非洲裔美国女性与最低四分位数的女性相比，结直肠癌风险降低41% 。在两项研究中，维生素D总摄入量越高，早发性结直肠癌和所有结直肠癌的风险越低。

胃癌：一项荟萃分析发现，维生素D摄入量或血清25-羟维生素D浓度与胃癌之间无相关性。然而，观察到太阳中波紫外线辐射暴露与胃癌发病率呈显著负相关。相反，多项研究报告，较高的血清25-羟维生素D水平与胃癌发病率显著降低相关。另一项荟萃分析表明，胃癌组的血清25-羟维生素D水平显著低于对照组，且低水平与较差的临床结局相关。其他研究支持较高的维生素D摄入量与胃癌风险降低相关。总体而言，这些数据表明维生素D缺乏会增加胃癌的易感性。

甲状腺癌：在乳头状甲状腺癌中，较低的血清25-羟维生素D水平与不良预后因素（如肿瘤直径大、淋巴结转移）显著相关。癌症诊断时的平均血清25-羟维生素D水平（22.4纳克/毫升）显著低于无癌对照组（30.1纳克/毫升），非洲裔美国儿童的发病率更高。

前列腺癌：此外，一项基于社区的大型前瞻性竞争风险分析研究报告，25-羟维生素D水平最高三分位数的人群前列腺癌发病风险升高（15% ）（风险比为1.35）。相反，25-羟维生素D水平最低三分位数的人群死亡率较高（67% ）（风险比为0.79，95% 置信区间：0.71-0.89）。这种差异的解释是，前列腺和胰腺内细胞内1,25-二羟维生素D水平的显著波动（而非升高）是导致少数个体死亡率增加的原因。

4.2 其他癌症

在血液系统恶性肿瘤中，低25-羟维生素D水平预示着髓系和淋巴系癌症以及多种淋巴瘤的不良结局，这与自体和异基因移植失败相关。关于肺癌，一项荟萃分析表明，维生素D可降低肺癌发病率并改善长期生存率。此外，一项预后研究表明，在接受IV期肺癌治疗的个体中观察到维生素D补充剂的生存益处。作者提出，这些益处部分可能源于减轻这些患者的炎症和抑郁。

尽管如此，膳食和补充维生素D可能无法降低与肥胖相关的癌症风险，但这种无反应并不令人意外。除了其他与肥胖相关的主导因素（如低度全身性炎症）外，肥胖个体所需的维生素D剂量是正常体重或正常体重指数（BMI）个体的数倍。维生素D缺乏的鼻咽癌患者风险显著更高，且在具有特定基因型的人群中风险进一步加剧。维生素D缺乏还会增加潜在恶性口腔疾病发展为口腔鳞状细胞癌的风险。作者建议，将维生素D和其他适当的微量营养素用于调节免疫反应，作为辅助治疗，以提高生存率、预防手术患者的复发并减少化疗的不良反应。

4.3 流行病学和荟萃分析数据

一项对男性卫生专业人员进行的为期14年的随访研究（使用“维生素D指数”，包括口服摄入量和维生素D生成量）发现，食管癌、口咽癌、结直肠癌和胰腺癌的相对风险显著降低。在各种有反应的癌症中，乳腺癌和结直肠癌符合布拉德福德·希尔（Bradford Hill）因果关系标准，而膀胱癌、食管癌、胃癌、胆囊癌、卵巢癌、直肠癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤提供了合理的支持证据。

乳腺癌患者的维生素D缺乏患病率高于年龄匹配的对照组，表明维生素D缺乏与乳腺癌风险增加相关。在七个国家开展的11项病例对照研究中，记录了乳腺癌发病率与血清25-羟维生素D浓度之间的负相关。此外，其他研究使用汇总的随机数据表明，血清25-羟维生素D浓度超过60纳克/毫升时提供的保护作用最强。

充足的25-羟维生素D浓度（即40纳克/毫升以上）可降低癌症风险并降低癌症相关死亡率。例如，二十年来经常日晒且血清25-羟维生素D浓度保持在20纳克/毫升以上的成年人，结直肠癌和乳腺癌的风险分别降低了30% 和50% 。如果血清25-羟维生素D浓度超过40纳克/毫升，应答率可能会更高。

4.4 血清25-羟维生素D水平与癌症发病率的相关性

多项临床研究报告，较高的血清25-羟维生素D浓度与风险降低相关，如结直肠癌、膀胱癌和乳腺癌。相反，肺癌和其他不太常见的癌症风险与25-羟维生素D水平几乎无相关性。而少数癌症，如前列腺癌和胰腺癌，血清25-羟维生素D水平较高可能具有潜在的不利影响。详见第4.6节的相关数据。

另一项对30项随机对照试验的荟萃分析（样本量=18,808；中位年龄60岁）报告，维生素D补充（中位随访时间为1-6.2年）对癌症发病率（相对风险：1.03；95% 置信区间：0.91-1.15）或癌症相关死亡率（相对风险：0.85；95% 置信区间：0.70-1.04）无显著影响。本系统综述纳入了多项随访时间较短的随机对照试验，这使得评估维生素D对癌症抑制的影响具有挑战性。总体而言，较低的血清25-羟维生素D水平与癌症发病率和其他慢性病的增加呈强相关。

前瞻性和回顾性流行病学研究表明，25-羟维生素D（和维生素D₃）水平低于20纳克/毫升与结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌的发病风险增加30% -50% 相关，且这些癌症的死亡率也更高。其他研究报告，绝经后女性每日增加1100国际单位的维生素D摄入量，可将癌症相对风险降低60% -77% 。同样，另一项研究报告，在肝硬化发展为纤维化和肝癌的过程中，25-羟维生素D水平逐渐下降。

利用美国国家航空航天局（NASA）卫星测量的年平均红斑紫外线剂量，发现膀胱癌、食管癌、结肠癌、胆囊癌、前列腺癌、外阴癌、直肠癌、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤与中波紫外线照射的相关性最强。此外，这项研究强化了观察性研究数据（得到荟萃分析支持）有助于建立血清25-羟维生素D浓度剂量-反应关系的观点，表明结直肠癌和乳腺癌的风险降低。此外，一项对美国、欧洲和澳大利亚开展的10项病例对照研究（8243例病例和9697例对照受试者）的荟萃分析报告，高暴露组的风险显著降低（置信区间：0.63-0.91）。

在另一项研究中，每日服用2000国际单位维生素D₃和1500毫克钙的绝经后女性，四年内癌症发病率降低了60% 。使用考克斯比例风险回归（95% 置信区间：0.47-1.02），与安慰剂相比，钙联合维生素D在降低癌症风险方面的效果具有提示意义，但未达到统计学显著性。此外，该研究小组的近期数据（使用意向性治疗分析）未能支持这些发现，尽管对该研究的解读仍存在争议。值得注意的是，在线补充数据显示，血清25-羟维生素D浓度维持在50-80纳克/毫升之间的人群，癌症发病率显著降低。

4.5 黑色素瘤与胰岛素样生长因子

血清胰岛素样生长因子-1（IGF1）浓度升高的人群，黑色素瘤发病率更高。值得注意的是，血清胰岛素样生长因子-1浓度与膳食脂肪和蛋白质摄入量呈正相关，同时与体力活动相关，这使得经常吃肉的人群患此类癌症的风险升高。相反，黑色素瘤诊断时血清25-羟维生素D浓度较高与肿瘤较薄和生存率提高相关。这表明，黑色素瘤患者或黑色素瘤高风险人群可能受益于维持较高的血清25-羟维生素D浓度。

维生素D及其代谢物可局部用于调节细胞分化和调节免疫反应。例如，卡泊三醇（卡泊三醇软膏或乳膏）用于治疗皮肤疾病，尤其是银屑病。巴塞罗那的一项回顾性研究报告，维生素D水平较低与黑色素瘤患者的较差生存率独立相关。西班牙的另一项研究发现，维生素D水平较低与黑色素瘤溃疡相关，并可作为该疾病总体生存率的独立预后因素。

4.6 前列腺癌风险与J形或U形曲线

包括一项荟萃分析在内的多项研究报告，维持较高的血清25-羟维生素D浓度可能与前列腺癌风险增加相关。尽管存在争议，但一些研究人员将报告的J形曲线归因于前列腺内维生素D浓度的波动，而非血清25-羟维生素D水平。其他人则认为，血清骨化三醇升高会增强肠道钙吸收，从而提高前列腺细胞内的钙水平——这是前列腺癌的一个风险因素。此外，多项研究（包括一项系统综述）表明，较高的乳制品摄入量可能增加前列腺癌风险，尽管这一观察结果并未阐明为何只有前列腺会受到影响。

其他研究表明，患有前列腺癌的非洲裔美国男性和欧洲裔美国男性，若钙镁比（Ca:Mg）较高或食用全脂牛奶，患侵袭性前列腺癌的风险会增加。在另一项研究中，每日从乳制品中摄入超过600毫克钙（相当于2.5份每日摄入量）的男性，与每日摄入少于150毫克的男性相比，前列腺癌风险增加32% （95% 置信区间：1.08-1.63）。

这些发现表明，乳制品（由于钙的存在）可能与前列腺癌风险增加相关。然而，乳制品中导致这种关联的具体成分尚未明确。必须承认的是，这些研究中尚未充分考虑其他多项癌症风险因素，包括遗传易感性、环境污染、辐射暴露、化学物质、病毒、久坐生活方式和肥胖。

4.7 癌症风险降低的预防

心血管疾病和癌症仍是美国的两大主要死亡原因，合计占每年死亡人数的近一半。尽管遗传和家族因素可能起作用，但由免疫系统调节的慢性炎症、氧化应激以及免疫失调会增加易感性并推动这两种疾病的发生。不良的饮食习惯也起着重要作用，不仅助长了这两种疾病，还助长了许多其他疾病。由于包括营养素和营养保健品在内的多种天然物质具有抗炎和抗氧化特性，医疗专业人员可以采用整体和正分子医学方法作为辅助治疗，以降低与癌症相关的风险和死亡率。

较高的维生素D水平一直与结直肠癌风险降低相关，而对膀胱癌的影响较小。同时，其他研究报告维生素D水平与乳腺癌、肺癌和其他不太常见的癌症风险之间无关联。其他人推测，不同种族或族裔群体中维生素D缺乏的患病率存在差异，这可能在一定程度上导致了癌症差异。2011-2014年全国健康和营养检查调查（NHANES）数据报告，18% 的非西班牙裔黑人、2% 的非西班牙裔白人、8% 的非西班牙裔亚裔和6% 的西班牙裔人群存在严重的维生素D缺乏（血清25-羟维生素D浓度低于12纳克/毫升）。同时，美国的非洲裔美国人使用维生素D补充剂的可能性低于白人。

美国癌症研究所估计，30% -50% 的最常见癌症可通过生活方式改变来预防。表3提供了这些建议的示例。

除了遵循这些生活方式指南和维持均衡饮食外，体力活动和营养疗法可作为补充手段，减少包括癌症风险在内的慢性疾病。这些疾病包括2型糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系统疾病。此外，此类措施可改善癌症幸存者的结局和生活质量。总体而言，这些非传染性疾病（包括癌症）占全球死亡人数的70% 以上。

4.8 癌症预防的临床试验

即使在设计不佳的VITAL研究中，排除第一年的数据（由于如此低的剂量需要数月时间才能提高血清25-羟维生素D浓度）后，发现体重指数（BMI）较低的个体和非洲裔美国人的癌症发病率显著降低了25% 。该分析还显示，与安慰剂相比，维生素D组的癌症相关死亡率显著更低，风险比分别为0.79（95% 置信区间：0.63-0.99）和0.75（95% 置信区间：0.59-0.96）。

多项同行评审研究支持维生素D在癌症预防中的作用，尤其是当血清25-羟维生素D水平维持在40纳克/毫升以上时。加兰（Garland）等人（2007年、2011年）证明，血清25-羟维生素D水平为52纳克/毫升的人群与水平较低的人群相比，结直肠癌风险降低50% 。同样，拉佩（Lappe）等人（2007年）发现，绝经后女性每日补充1100国际单位维生素D₃联合钙，癌症发病率降低60% 。沃恩-肖（Vaughan-Shaw）等人（2017年、2021年）的一项荟萃分析强化了这些发现，表明诊断前25-羟维生素D水平较高可显著改善癌症生存率。这些研究表明，通过日晒或补充剂实现维生素D充足，是降低癌症风险和死亡率的一种具有成本效益且有证据支持的策略。

这些研究提供了压倒性的证据，表明维生素D缺乏显著增加了新冠肺炎（COVID-19）的易感性、并发症发生率和死亡率，符合布拉德福德·希尔（Bradford Hill）因果关系标准。其他符合这些标准（风险增加）的疾病包括多发性硬化症、牙周病、感染和自身免疫性疾病以及癌症，尤其是多种重要的癌症类型。

5. 改善临床结局

维持充足的血清维生素D和25-羟维生素D水平，对于这些前体在细胞内转化为活性形式1,25-二羟维生素D（骨化三醇）至关重要。这使其能够在靶细胞中对线粒体活性、酶反应、信号转导以及激素合成和分泌发挥预期的调节作用。这些作用延伸至多个系统，包括胰岛素和甲状旁腺激素（PTH）系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及成纤维细胞生长因子23（FGF23）-克劳索（Klotho）系统。

证据强烈表明，不同疾病需要不同的血清25-羟维生素D浓度，以实现临床益处并预防与维生素D缺乏相关的后遗症。因此，目前尚无公认的通用最佳血清25-羟维生素D浓度可确保所有有益结局。代谢组学、转录组学和充足补充研究的见解，有望提供关于长期骨骼外益处的更多信息。此外，充足的维生素D补充为以成本效益高的方式减轻骨骼和软组织健康风险提供了个性化、有针对性干预的潜力。

早期关于维生素D与心血管疾病（CVD）的研究基于较低补充剂量的旧方案（如每日2000国际单位），报告称可降低心血管疾病风险和相关死亡率。然而，近期证据表明，较高的每日剂量（尤其是5000国际单位以上）并维持血清25-羟维生素D浓度在40-80纳克/毫升之间，比较低的每日剂量能产生更好的临床结局。这包括更高的剂量提供更强的保护——降低心血管疾病和其他慢性病的风险和死亡率。同样的原则适用于维生素D与癌症。

在缺乏充足日晒的情况下，大多数个体要将血液中25-羟维生素D水平提高并维持在40纳克/毫升（75纳摩尔/升）以上，每日至少需要口服6000国际单位（125微克）的维生素D₃，长期使用的安全上限为每日15,000国际单位。相反，肥胖人群需要上述剂量的3-4倍，才能维持治疗性血液25-羟维生素D浓度，以降低风险和死亡率。尽管如此，为了全面预防所有疾病（对感染、癌症、自身免疫性疾病和心脏病的强大免疫力）并降低全因死亡率，作者建议长期维持血清25-羟维生素D浓度在50纳克/毫升以上。

5.1 预防不同疾病所需的不同25-羟维生素D水平

多种骨骼外疾病，包括2型糖尿病、代谢综合征和全因死亡率，在血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上时表现出积极应答。这一水平具有功能，但并非最低生理水平。要获得维生素D的诸多益处（尤其是在癌症和自身免疫性疾病方面），必须将血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上，最好是50纳克/毫升以上。图2总结了预防或减轻常见疾病影响所需的不同稳态血清25-羟维生素D浓度。

据估计，将人群的血清25-羟维生素D浓度提高一倍，可显著降低发病率并降低全因死亡率。维生素D在促进蛋白质稳定和减少氧化相关损伤方面的作用，有助于延长寿命并降低医疗成本。当前研究表明，当血清25-羟维生素D浓度升高并维持在40纳克/毫升（100纳摩尔/升）以上时，可观察到最显著的健康-经济效益。一项综合综述强调，向公众（尤其是医疗工作者和政策制定者）提供关于维生素D补充剂的成本和益处、适当使用以及安全日晒的平衡信息至关重要。

5.2 维生素D结合蛋白在癌症中的作用

维生素D结合蛋白（VDBP）是维生素D及其代谢物的载体，在维持这些代谢物在循环中的稳定性、将其转运至细胞以及促进健康方面发挥着关键作用。维生素D缺乏和维生素D结合蛋白状态均会影响生物学活性。因此，维生素D结合蛋白缺乏或异常会影响维生素D的功能，这并不令人意外。例如，维生素D结合蛋白水平较低会增加恶性肿瘤的发生和侵袭性，这在乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中已有报道。

此外，维生素D结合蛋白水平较低与某些癌症相关，包括乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。尽管估计的影响较弱，但研究正在探索代谢或转运维生素D或其受体的基因变异（基因多态性）是否可能损害维生素D对癌症结局的有益作用。维生素D结合蛋白的一种特定形式（GC）被认为可改善美国男性和女性的癌症生存率。尽管如此，这两种情况均不可改变。

绝经后女性每日增加1100国际单位的维生素D摄入量，可将癌症相对风险降低60% -77% ，这为成年人补充维生素D或进行安全日晒提供了强有力的支持。此外，肝硬化导致的25-羟维生素D水平下降会加速肝癌的进展和死亡率。流行病学研究表明，25-羟维生素D水平低于20纳克/毫升与这些癌症的风险增加30% -50% 以及相关死亡相关。

5.3 维生素的不良反应

维生素D相关毒性在儿童和成人中均较为罕见，通常发生在非肥胖人群长期每日摄入超过30,000国际单位，或意外摄入数百万国际单位时。成人的大多数不良反应源于物质滥用或意外摄入。皮肤、肝脏和肾脏具有代谢途径，可防止维生素D过度生成以及活性代谢物（25-羟维生素D和1,25-二羟维生素D）的过度激活。当过度生成发生时，分解代谢途径（主要是24-羟化酶）会被激活，导致无活性维生素D代谢物的形成。过度日晒可能增加皮肤损伤的风险，但不会导致维生素D毒性。

无高钙血症的25-羟维生素D水平升高，应停止使用维生素D并调查潜在原因。与高钙血症不同，25-羟维生素D水平升高并非医疗急症，其本身不被视为维生素D毒性。如果怀疑摄入过量，应暂时暂停使用维生素D补充剂（包括复合维生素和维生素A）。一旦水平恢复正常，可重新开始使用较低剂量。大多数维生素D毒性病例发生在血清浓度超过150纳克/毫升时，并伴有高钙血症和高钙尿症。长期每日补充1000国际单位或每周补充5000国际单位被认为是安全的。在肉芽肿性疾病（如结节病和结核病）中，很少会出现巨噬细胞驱动的1,25-二羟维生素D自主生成，导致高钙血症综合征。

6. 讨论

维生素D缺乏不仅在生活在南北纬度地区的人群中常见，在赤道周边地区也很普遍。尽管中波紫外线照射会刺激皮肤中维生素D的生成，但证据表明，日晒除了补充剂之外，还能提供更广泛的健康益处，且通过皮肤自然合成维生素D具有额外优势。多项流行病学文献综述探讨了相关机制并提供了宝贵见解。约三分之一的临床研究聚焦于维生素D在疾病预防中的作用，而约四分之一的研究报告结果不一致或未能显示其益处。较低的血清25-羟维生素D水平与较高的癌症发病率和死亡率以及其他慢性病的恶化呈强相关。

尽管设计良好的随机对照试验证据存在差距，但总体数据一致支持维生素D的保护作用——尤其是当血清25-羟维生素D浓度超过40纳克/毫升时，包括预防癌症和降低死亡率。本研究强调，需要开展设计良好、高质量的临床研究，采用适当、可重复的方法学，包括足够的统计效力、充足的剂量和持续时间，以评估维生素D对健康影响的相关假设。值得注意的是，许多研究未能评估日晒、维生素D摄入量和血清25-羟维生素D水平之间的剂量-反应关系，阴性或不确定的结局通常源于此类有缺陷的设计。生态前瞻性研究和设计良好的随机对照试验一致支持维生素D的多效性益处，包括降低癌症风险，这归因于其广泛的基因组和非基因组效应。

补充维生素D对癌症发病率、死亡率和临床结局的影响不再是假设；现有最有力的证据支持其在降低癌症相关死亡率方面的作用。如本系统综述所示，近期多项临床研究已探讨了这一问题，且符合科学标准的研究强烈支持维生素D在癌症中的有益作用，而其他受商业利益影响的研究则未能做到这一点。这并不令人意外，因为大多数阴性研究的设计本身就存在缺陷。本综述探讨了维生素D在细胞生长和癌症中的作用，以及其降低癌症风险和死亡率的潜力。尽管维生素D在癌症预防和降低死亡率方面发挥着重要作用，但它只是对最佳健康和生存至关重要的众多必需微量营养素之一。

与死亡率相比，维生素D干预研究中对癌症风险降低的研究不够深入，部分原因是尚未使用优化的微量营养素方案开展临床试验。值得注意的是，健康不仅仅是没有疾病，还包括幸福感、快乐感、生产力以及对社会的贡献（具有生产力），这需要健康寿命和健康预期寿命。随着全球人口的增长，越来越多的人寿命延长，这凸显了优先减少慢性病并改善健康寿命的重要性，尤其是本系统综述中讨论的心血管疾病和癌症。这些对于促进健康老龄化和改善健康寿命至关重要。

流行病学、横断面和纵向研究的近期数据（少数例外）支持，将血清25-羟维生素D浓度维持在40纳克/毫升以上（“理想情况下”在50-80纳克/毫升之间），可降低多种癌症的发病率、癌症相关死亡率和全因死亡率。然而，无论研究规模或成本如何（例如VITAL研究），设计不佳的随机对照试验都阻碍了维生素D领域的进展。

样本量充足、持续时间适当且测试特定维生素D相关假设的研究一致报告，维生素D缺乏（血清25-羟维生素D水平低于20纳克/毫升）的个体在维持血清25-羟维生素D浓度在40纳克/毫升以上时，可获得保护作用。未来的维生素D研究必须优先开展大型、前瞻性社区生态设计，明确以预设的血清25-羟维生素D浓度为目标，将维生素D补充作为主要干预措施（而非药物试验中的附加措施），以准确评估风险降低情况。若不满足这些标准，结局数据将仍然不可靠。

7. 结论

维生素D除了骨骼健康外，还具有广泛的全身性有益作用，通过自分泌、旁分泌和表观遗传机制显著影响免疫调节、基因表达和疾病预防。本研究强调，要充分实现这些益处，必须将血清25-羟维生素D浓度维持在50-80纳克/毫升之间——远高于当前的官方建议。非肥胖个体通常需要每日每千克体重70-90国际单位的维生素D才能达到最佳水平。肥胖个体需要更高的剂量（见第2节）。要实现这一目标，所需的维生素D剂量约为政府建议的成人每日400-600国际单位（以及血清25-羟维生素D水平20-30纳克/毫升）的十倍，这一建议已严重过时。尽管如此，近期的一些临床指南（如美国内分泌学会，2024年）仍引用这些过低的摄入量，对人群健康造成危害。血清25-羟维生素D水平低于150纳克/毫升时，不良反应极为罕见。

维持最佳血清维生素D水平（40纳克/毫升以上）可降低癌症发病率和死亡率，并带来多种骨骼外益处。通过安全、规律的日晒和个性化补充来解决普遍存在的维生素D缺乏问题，是一种简单、具有成本效益的公共卫生策略。这种方法可降低癌症和心血管疾病风险，减轻慢性病负担，节省数十亿美元的医疗成本，并挽救生命。如本综述所示，治疗性维生素D状态必须成为临床指南和常规临床实践中的核心预防措施——而不仅仅是一种治疗手段。