从残留风险到精准干预：微小残留病灶(MRD)在乳腺癌治疗中日益重要的角色

 【前沿精粹 278】从残留风险到精准干预：微小残留病灶(MRD)在乳腺癌治疗中日益重要的角色

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 毕凯医学

 毕凯今选

 2026年2月19日 11:16

 上海

 从残留风险到精准干预：微小残留病灶(MRD)在乳腺癌治疗中日益重要的角色

 引言引言乳腺癌是全球女性发病率最高、致死人数最多的恶性肿瘤。根据2023年全球癌症负担数据，每年新发乳腺癌超过230万例，死亡约67万例，且发病年龄呈年轻化趋势。尽管手术、放疗、化疗、内分泌及靶向治疗等多学科综合治疗已将早期乳腺癌的五年生存率提高到90% 以上，仍有30% 至40% 的患者在术后出现远处转移，最终导致死亡。传统影像学与血清标志物对术后隐匿性微转移的检出率不足，临床迫切需要更灵敏的手段来发现“看不见”的残留病灶。近年来，循环肿瘤DNA(ctDNA)技术的成熟，使“微小残留病灶”(MRD)这一概念从血液学肿瘤扩展到实体瘤，并在乳腺癌领域掀起了一场管理革命。

 MRD指经过根治性治疗(手术±放化疗)后，传统影像学和实验室方法无法发现，但分子水平仍可检测到的肿瘤残留。ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的短片段DNA，携带与原发灶一致的分子特征，其半衰期短(<2小时)，可实现近乎实时的肿瘤动态监测。多项回顾性研究证实，术后ctDNA阳性患者复发风险升高20倍以上，且早于影像学平均7.9至11个月提示分子复发。由此，MRD检测不仅弥补传统随访的滞后性，还为“抢先干预”提供了宝贵窗口。图1 原发性乳腺癌的多组分液体活检。该图展示了从乳腺原发肿瘤病灶释放到循环系统中的液体活检关键组分及其临床意义。液体成分包括循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(ctDNA)、游离RNA(cfRNA)、外泌体、肿瘤驯化血小板(TEP)、肿瘤相关肽段以及代谢物。在血液中检测这些成分，为乳腺癌的早期诊断、动态监测、预后评估以及疗效预测提供了一种非侵入性的新方法。目前乳腺癌MRD检测分为“肿瘤知情”与“肿瘤不可知”两大策略。前者先对原发灶进行全外显子(WES)或全基因组(WGS)测序，筛选出16至1800个患者特异性体细胞突变，再定制个性化多重PCR或杂交捕获panel，在术后血浆中追踪这些突变。由于背景噪音极低，其灵敏度可达0.001% (十万分之一)，甚至低至百万分之一(1 ppm)。NeXT Personal平台采用WGS+超高深度测序，在可手术乳腺癌患者中诊断期ctDNA检出率高达98% ，术后阴性人群三年无复发生存接近100% ，而低水平MRD阳性(0.0001% –0.008% )人群复发风险显著升高，证明其在极早期即可精准分层。PhasED-seq则利用同一DNA片段上的“相位变异”(PV)作为标记，进一步降低克隆造血干扰，实现百万分之一级别的单分子检测，对B细胞淋巴瘤及肺癌、乳腺癌均显示出优于传统CAPP-Seq的敏感性。

 肿瘤不可知策略无需原发灶组织，仅通过固定panel检测热点突变、甲基化或片段组学特征，7天即可出报告，适合肿瘤不可切除或标本不足的患者。Guardant Reveal在结直肠癌与非小细胞肺癌中已验证可提前发现复发，但在乳腺癌这类突变负荷相对较低的肿瘤中，其0.1% 的检测下限可能漏诊部分低风险MRD。因此，临床需根据分子分型、组织可及性与经济因素权衡选择：TNBC等突变负荷高、复发高峰早的亚型可优先采用高灵敏肿瘤知情方案；而HR阳性低突变负荷患者，若组织不足，可联合甲基化panel提高检出率。图2 液体活检中的MRD检测策略：肿瘤知情MRD与肿瘤未知/泛癌MRD。该示意图展示了通过液体活检进行MRD检测的两种核心策略。肿瘤知情分析需要首先对肿瘤组织进行基线谱分析(如大panel测序、全外显子测序[WES]或全基因组测序[WGS])，以识别患者特异性突变，进而设计个性化检测panel，用于纵向MRD监测。肿瘤未知/泛癌分析则无需获取肿瘤组织，而是使用预先设定的固定panel，靶向人群水平常见的突变或表观遗传标记(如甲基化)，因此适用于泛癌筛查。此外，还可以通过低通量WGS片段组学技术，分析cfDNA的片段长度分布、末端序列特征及其他基因组信息，为早期MRD筛查提供一种非侵入性的手段。cfDNA：游离DNA；MRD：微小残留病灶；WES：全外显子测序；WGS：全基因组测序。在新辅助治疗场景，ctDNA动态变化与病理完全缓解(pCR)及远期预后高度相关。I-SPY2研究对283例高危HER2阴性乳腺癌进行Signatera监测，发现治疗3周时ctDNA未清除者远处复发风险升高5.89倍(HR+)和3.79倍(TNBC)；TNBC患者若3周内实现ctDNA清零，pCR概率提高13倍，提示早期ctDNA动力学可作为剂量调整或药物换线的依据。相反，术后或随访阶段出现ctDNA阳性，则提示存在分子残留，需要强化辅助治疗。c-TRAK-TN研究对161例高危TNBC每3个月监测一次，27.3% 的患者在12个月内出现ctDNA阳性，其中71.9% 同期或随后发生远处转移；而给予帕博利珠单抗抢先治疗的5例患者全部未能清除ctDNA并最终复发，提示单一免疫治疗对已形成微转移的MRD效力有限，需更早或联合干预。

 基于上述证据，国内外多项前瞻性干预研究正在开展。TRAK-ER(NCT04985266)对HR+/HER2-中高危患者术后每3个月进行RaDaR检测，一旦阳性即随机接受内分泌联合或不联合CDK4/6抑制剂，探索提前11个月“抢跑”能否改善无复发生存；DARE研究则在同一人群比较氟维司群+帕博昔利与继续内分泌治疗的疗效；TREAT ctDNA(NCT05512364)针对MRD阳性且出现ESR1突变的患者，评估口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)elacestrant能否延缓远处转移；ZEST研究(NCT04915755)将PARP抑制剂尼拉帕利用于gBRCA突变或TNBC且MRD阳性人群，验证合成致死策略在术后辅助阶段的价值。中国亦启动了类似平台研究，通过整合WGS与多组学芯片，探索ctDNA指导下的升阶/降阶治疗对医保支出及患者生活质量的长期影响。

 然而，MRD真正走向常规临床仍需跨越标准化、生物学异质性、经济可及三大障碍。首先，不同平台在采血时间、血浆处理深度、生信算法及阳性阈值上差异显著，导致同一血样可能出现阴阳不符。国际液体活检协会正推动建立乳腺癌MRD检测共识：建议术后4–8周采血作为基线，随后每3–6个月一次，连续监测3年；阳性判定需至少2个患者特异性突变且VAF≥0.003% ，或单突变多次重复检出，以降低克隆造血导致的假阳性。其次，肿瘤异质性可致原发灶与微转移亚克隆不一致，出现“生物学逃逸”。研究提示，对术后MRD阳性样本进行二次突变谱分析，可发现新获得的PIK3CA、ESR1或MAP3K1等耐药突变，从而指导后续靶向序贯。联合循环肿瘤细胞(CTC)表型与ctDNA基因组信息，可提升对微转移播散模式的认识，例如CTC簇与脑转移风险相关，而ctDNA水平则反映全身肿瘤负荷，两者互补可优化局部与系统治疗的平衡。最后，成本仍是最大壁垒。一次肿瘤知情WGS+个性化panel检测费用高达数千美元，对医保及个人构成沉重负担。经济学模型显示，若MRD指导策略能将化疗使用率降低10% –15% ，并减少远期复发救治费用，则5年内可收回检测投入。中国多中心真实世界研究初步表明，采用国产替代试剂与自动化生信流程，可将单次检测成本控制在人民币一万元以内，且特异性与灵敏度保持国际同等水平，为大规模推广提供可能。

 图4 术前与术后ctDNA检出相关的肿瘤特征。该示意图按ctDNA能否被检出，对肿瘤关键特征进行了分层。在术前阶段，"脱落者"(ctDNA阳性患者)表现为高侵袭性：肿瘤体积大、实性结节为主、组织学分级高；代谢活跃，PET影像SUVmax值升高；基因组不稳定，染色体异常频发、增殖信号通路上调。同时，肿瘤血管结构受损、通透性增加，免疫微环境呈抑制状态。相反，"非脱落者"(ctDNA阴性)则侵袭性低、代谢活性弱、基因组相对稳定。进入术后阶段，MRD阳性肿瘤仍保持持续的基因组不稳定和较高的增殖指数。ctDNA：循环DNA；MRD：微小残留病灶；SUVmax：最大标准化摄取值；ORACLE：与克隆肺表达相关的结局风险；PET：正电子发射断层扫描；CAF：癌症相关成纤维细胞。未来五年，随着多组学芯片、片段组学AI算法及单分子测序技术的成熟，MRD检测将进入“无创、实时、全景”时代。一方面，甲基化+片段长度+核小体印记的复合信号可在不依赖肿瘤组织的前提下，实现0.001% 级别的灵敏度，覆盖更多初诊无法穿刺的患者；另一方面，AI驱动的纵向数据分析将整合ctDNA、影像、病理及免疫微环境信息，构建个体复发数字孪生模型，预测不同干预策略下的远期生存差异，从而真正实现“一人一策”的动态精准治疗。与此同时，伦理与患者教育亦不可忽视。检测结果带来的焦虑、对“未病先治”安全性的担忧，以及基因数据隐私保护，都需通过规范知情同意、设立遗传咨询门诊及完善数据安全法规来解决。

 综上，从最初的概念验证到如今的干预研究，ctDNA指导的MRD检测正在改写乳腺癌术后管理路径：它让医生第一次能够在影像学复发前数月甚至数年锁定高危人群，并通过靶向或免疫治疗“拦截”微转移；同时也让低危患者避免过度毒性的辅助治疗，重获正常生活。尽管标准化与成本挑战犹存，随着技术迭代与临床证据累积，MRD有望成为继HER2、HR之后乳腺癌治疗决策的第三大生物标志物，推动乳腺癌全程管理从“经验时代”迈向“分子精准时代”。

 参考文献：Xu J, Fang K, Li X, Han L, Sun S, Sun T. From residual risk to precision intervention: the evolving role of minimal residual disease in breast cancer management. Cancer Biol Med. 2025 Nov 28:j.issn.2095-3941.2025.0431. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0431. Epub ahead of print. PMID: 41321049.